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T淋巴细胞

T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和肝)。在人体胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。

成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官胸腺依赖区定居,并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞的再循环有利于广泛接触进入体内的抗原物质,加强免疫应答,较长期保持免疫记忆。T细胞的细胞膜上有许多不同的标志,主要是表面抗原和表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。

T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞,是由来源于骨髓的淋巴干细胞,在胸腺中分化、发育成熟后,通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能 [1]

多能干细胞转变为淋巴样前体细胞(Lymphoid precursor)迁移至胸腺,在胸腺素的诱导下,经历一系列有序的分化过程,逐渐在胸腺发育成熟为识别各种抗原的T细胞库。T淋巴细胞进入胸腺后首先经历两个阶段:①早期T淋巴细胞发育阶段,即始祖CIM和CD8双阴性T淋巴细胞(double negative cell,DN)分化为CD4和CD8双阳性T细胞(double positive cell,DP);②DP细胞分别经历阳性选择阶段和阴性选择阶段获取MHC限制性识别能力和对自身抗原的耐受性,发育为其表面标志为CD4或CD8的单阳性T细胞(single positive cell,SP),迁往周围淋巴器官定居 [2]

T细胞是相当复杂的不均一体、又不断在体内更新、在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群,但分类原则和命名比较混乱,尚未统一。按免疫应答中的功能不同,可将T细胞分成若干亚群,一致公认的有:

1、辅助性T细胞(Helper T cells,Th),具有协助体液免疫细胞免疫的功能;

2、抑制性T细胞(Suppressor T cells,Ts),具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能;

3、效应T细胞(Effector T cells,Te),具有释放淋巴因子的功能;

4、细胞毒性T细胞(Cytotoxic T cells,Tc),具有杀伤靶细胞的功能;

5、迟发性变态反应T细胞(Delayed type hypersensitivityT cells,Td),有参与Ⅳ型变态反应的作用;放大T细胞(Ta),可作用于Th和Ts,有扩大免疫效果的作用;

6、原始的或天然T细胞(Virgin or Natural T cells),他们和抗原接触后分化成效应T细胞记忆T细胞

7、记忆T细胞(Memory T cell,Tm),有记忆特异性抗原刺激的作用。T细胞在体内存活的时间可数月至数年。其记忆细胞存活的时间则更长。

其中,Th细胞又被称为CD4+细胞,因为其在表面表达CD4(cluster of differentiation 4)。通过与MHCⅡ(主要组织相容性复合体,major histocompatibility complex)递呈的多肽抗原反应被激活。MHCⅡ在抗原递呈细胞(antigen presenting cells,APCs)表面表达。一旦激活,可以分泌细胞因子,调节或者协助免疫反应。Tc细胞又名为CD8+细胞,其表面表达CD8.这类细胞可以通过MHCI 与抗原直接结合。

流式细胞分析仪FCM根据淋巴细胞表面标志的不同来检测各淋巴细胞亚群:

淋巴细胞主要包括T淋巴细胞(CD3+),B淋巴细胞(CD19+),NK细胞(CD16+CD56+),

其中T淋巴细胞可进一步测定辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+CD4+)、抑制/细胞毒T淋巴细胞(CD3+CD8+)、CD4+T细胞纯真亚群(CD4+CD45RA+/ CD4+CD45RA+62L+)和记忆亚群(CD4+CD45RA-/ CD4+CD45RO+)、功能亚群(CD28+)、激活亚群(CD38+、HLA-DR+)、凋亡亚群(CD95+)等。

T细胞按照功能和表面标志可以分成很多种类:

1、细胞毒T细胞(cytotoxic T cell):消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素,因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。细胞毒T细胞的主要表面标志是CD8,也被称为杀手T细胞。

2、辅助T细胞(helper T cell)在免疫反应中扮演中间过程的角色:它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。辅助T细胞的主要表面标志是CD4。 T细胞调控或“辅助”其它淋巴细胞发挥功能。它们是已知的HIV的目标细胞,在艾滋病发病时会急剧减少。

3、调节/抑制T细胞(regulatory/suppressor T cell):负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。调节/抑制T细胞有很多种,目前研究最活跃的是CD25+ CD4+ T细胞。

4、记忆T细胞 (memory T cell):在再次免疫应答中起重要作用。但暂时没有发现记忆T细胞表面存在非常特异的表面标志物,相信随着研究的深入,人们对记忆T细胞将会有一个更深入的了解。

1、T细胞抗原受体(TCR):TCR是T细胞识别外来抗原并与之结合的特异性受体,可表达于所有成熟的T细胞表面。大多数成熟T细胞(约95-)的TCR分子由α链和β链两条异二聚体肽链组成,小部分由γ、δ链组成。T细胞发育的过程中,编码α及β的基因决定TCR的高度多态性,不同的T细胞克隆有不同的TCR,能识别不同的抗原表位(决定簇)。TCR不能直接识别和结合游离的可溶性抗原,只识别经抗原提呈细胞加工并与MHC分子连接的抗原分子,TCR与抗原结合后不能直接活化T细胞,需依赖其邻近的CD3分子向细胞内传递活化信息,CD4和CD8协同和加强这一作用。

2、有丝分裂原受体:有丝分裂原可通过相应的受体激活静止期的淋巴细胞转化为淋巴母细胞,刺激多克隆T、B细胞增生、分化。主要包括植物血凝素(PHA)、刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)、美洲商陆丝裂原(PWM)、葡萄球菌A蛋白(SPA)和聚合鞭毛素等。

3、E受体(CD2):存在于外周T细胞和胸腺细胞表面,能与绵羊红细胞结合,属黏附分子,为淋巴细胞功能相关抗原一2(LFA一2),其配体是抗原提呈细胞和其他靶细胞上的LFA一3,促进T细胞与抗原提呈细胞的结合和相互作用,诱导活化。

4、CD3:存在于外周血T细胞和部分胸腺细胞表面。与TCR形成TCR-CD3复合体分子,将抗原信号传递到细胞内。

5、CD4和CD8:胸腺皮质前T细胞可同时表达CD4和CD8,外周血T细胞只表达其中一种分子。CD4与CD8分别与MHC-Ⅱ和MHC-1分子结合,稳定TCR与抗原肽一MHC分子复合物的结合,有助于激活信号传递。CD4分子是HIV进入靶细胞的主要受体,故HIV选择性破坏CD4+的细胞,导致获得性免疫缺陷。

6、CD5抗原:存在于所有外周血T细胞上,极小部分B细胞和慢性B淋巴细胞白血病细胞上表达CD5。抗CD5抗体能增强有丝分裂原对T细胞的增生反应。

7、CDll a/18:亦称LFA-1,配体为细胞问黏附分子-1(ICAM-1)和细胞间黏附分子-2(ICAM-2),协同刺激信号,诱导T细胞活化。

8、CD28:其配体是抗原提呈细胞表面的B,分子,两者结合产生协同刺激信号,诱导T细胞活化。

9、HLA抗原:静息状态下的外周血T细胞只表达HLA-I类抗原,某些活化T细胞可同时表达I、Ⅱ类抗原。

lo、白细胞介素受体:T细胞在不同发育阶段表达不同的白细胞介素受体(IL-R),如IL-1 R、IL一2R、IL一4R和IL-6R等 [2]

免疫检测

T细胞分化抗原测定

【中文名称】

T细胞分化抗原测定

【概述】

T细胞膜表面有100多种特异性抗原,现已制备了多种单克隆抗体,WHO(1986)统称为白细胞分化抗原(cluster differentiation,CD)。例如CD3代表总T细胞,CD4代表T辅助细胞(TH),CD8代表T细胞毒性细胞(TC)等。应用这些细胞的单克隆抗体与T细胞表面抗原结合后,再与荧光标记二抗(兔或羊抗鼠IgG)反应,在荧光显微镜下或流式细胞仪中计数CD的百分率。

【参考值】

免疫荧光法(IFA):CD3为63.1-±10.8-;CD4(TH)为42.8-±9.5-;CD8(TS)为19.6-±5.9-;CD4/CD8(TH/TS)为(2.2±0.7)/1。流式细胞术:CD3为61-~85-;CD4为28-~58-;CD8为19-~48-;CD4/CD8为0.9~2.0/1。

【临床意义】

①CD3降低:见于自身免疫性疾病,如SLE、类风湿关节炎等。

②CD4降低:见于恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷症、艾滋病、应用免疫抑制剂者。

③CD8减低:见于自身免疫性疾病或变态反应性疾病。

④CD4/CD8比值增高:见于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、变态反应等;CD4/CD8比值减低:见于艾滋病(常<0.5)。

⑤监测器官移植排斥反应时CD4/CD8比值增高预示可能发生排斥反应。

⑥CD3、CD4、CD8较高且有CD1、CD2、CD5、CD7增高则可能为T细胞型急性淋巴细胞白血病。

T细胞是淋巴细胞的主要组分,它具有多种生物学功能,如直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等,是身体中为抵御疾病感染、肿瘤而形成的英勇斗士。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫,细胞免疫的效应形式主要有两种:与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。

T细胞,是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成,是淋巴细胞中数量最多,功能最复杂的一类细胞。按其功能可分为三个亚群:辅助性T细胞、抑制性T细胞和细胞毒性T细胞。它们的正常功能对人类抵御疾病非常重要。到目前为止,有关T细胞的演化以及它与癌症的研究取得了不少进展。特别是21世纪初人类开始的生命方舟计划对于T细胞的演化以及它与癌症的研究更是取得了突破性的进展。

造血干细胞又称多能干细胞,是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。其最大特点是能自身复制和分化,通常处于静止期,当机体需要时,分裂增殖,一部分分化为定向干细胞,受到一定激素刺激后,进一步分化为各系统的血细胞系。其中淋巴干细胞进一步分化有两条途径。一些干细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素影响下,大量增殖分化成为成熟淋巴细胞的一个亚群,被称之为T淋巴细胞。T细胞的“T”字,是采用“胸腺”的拉丁文第一个字母命名的。第二个细胞群在类似法氏囊的器官或组织内受激素作用,成熟并分化为淋巴细胞的另一个亚群,被称为B淋巴细胞。B细胞的“B”字,是采用“囊”的拉丁文第一个字母命名的。法氏囊是鸟类特有的结构,位于泄殖腔后上方,囊壁充满淋巴组织。人和哺乳动物无法氏囊,其类似的结构可能是骨髓或肠道中的淋巴组织(集合淋巴结,阑尾等),亦有法氏囊作用。

T细胞不产生抗体,而是直接起作用。所以T细胞的免疫作用叫作“细胞免疫”。B细胞是通过产生抗体起作用。抗体存在于体液里,所以B细胞的免疫作用叫作“体液免疫”。大多数抗原物质在刺激B细胞形成抗体过程中;需T细胞的协助。在某些情况下,T细胞亦有抑制B细胞的作用。如果抑制性T细胞因受感染、辐射、胸腺功能紊乱等因素的影响而功能降低时,B细胞因失去T细胞的控制而功能亢进,就可能产生大量自身抗体,并引起各种自身免疫病。例如系统性红斑狼疮,慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎等。同样,在某些情况下,B细胞也可控制或增强T细胞的功能。由此可见,身体中各类免疫反应,不论是细胞免疫还是体液免液,共同构成了一个极为精细、复杂而完善的防卫体系。

2013年1月初,日本科学家首次培育出能够杀死癌细胞的T细胞。他们表示这一研究突破为直接将T细胞注入癌症患者体内,用以对抗癌症铺平了道路。实际上,人体可天然产生T细胞,但数量较少。成功培育T细胞让将这种细胞大量注入患者体内,以增强免疫系统成为一种可能。

为了培育这种细胞,他们首先对专门杀死一种确定癌细胞的T淋巴细胞进行“再编程”,使其变成另一种细胞,被称之为“诱导性多功能干细胞”,诱导性多功能干细胞随后发育成功能齐备的T淋巴细胞。诱导性多功能干细胞发育而成的T淋巴细胞未来可充当一种潜在的癌症治疗手段。

日本科学家将专门对抗一种皮肤癌的T淋巴细胞培育成诱导性多功能干细胞,方式是将这种淋巴细胞暴露在“山中因子”环境下。山中因子是一组化合物,能够让细胞退回到“非专业性”阶段。在实验室,研究人员将诱导性多功能干细胞变成T淋巴细胞。与最初的T淋巴细胞一样,此时的T淋巴细胞也专功同样的皮肤癌。它们的基因构成与最初的T淋巴细胞相同,能够表达癌症特异性受体。研究发现这种新型T淋巴细胞非常活跃,可以产生一种抗癌化合物。

川本浩博士表示:“我们成功培育出具有特定抗原的T细胞,方式是培育诱导性多功能干细胞,而后让它们变成功能性T细胞。下一步工作是研究这些T细胞到底是具有选择性地杀死癌细胞还是连同其他细胞一起杀死。如果选择性杀死癌细胞,这些T细胞便可直接注入患者体内,用于对抗癌症。在不太遥远的将来,我们便可为癌症患者实施这种疗法。”研究发现刊登在《干细胞》杂志上。 [3]

1.感应阶段:

T细胞

⑴靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈

CD8+T细胞对抗原的识别(双识别

CDR1和CDR2识别MHC-Ⅰ类分子

TCR→CDR3识别抗原肽的T细胞表位

MHC限制性

2.反应阶段:

⑴T细胞的充分活化需要双信号

第一信号:抗原特异性信号

TCR 抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物

CD8 MHC-Ⅰ类分子

第二信号:协同刺激信号

CD28 B7(CD80、CD86)

CD2(LFA-2) CD58(LFA-3)

LFA-1 ICAM-1

⑵活化CTL细胞增殖、分化为效应性CTL 细胞的过程中需要Th1细胞辅助。

⑶在CTL细胞的分化过程中也有记忆性

CTL细胞形成(疫苗接种的基础)。

3.效应阶段:

⑴CTL杀伤靶细胞的过程:

特异性识别与结合阶段

致死性打击阶段

靶细胞的裂解

⑵CTL杀伤靶细胞的特点:

具有明显的特异性杀伤作用

对靶细胞的杀伤受MHC-Ⅰ类分子的限制

在短时间具有连续杀伤靶细胞的功能

3)CTL杀伤靶细胞的机制:

穿孔素

颗粒酶系统

Fas/FasL介导的细胞凋亡

一、T细胞在胸腺分化过程中的表型改变

淋巴干细胞早期即在胸腺内开始分化,应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明,在胚胎11-12天淋巴干细胞已进入胸腺,在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化。已知,诱导T淋巴细胞在胸腺内分化、成熟的主要因素包括:⑴胸腺基质细胞

(thymusstromalcell,TSC)通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用,其中胸腺中的“抚育细胞”(nursecell)对于T细胞的成熟和分化可能起着重要的调节作用;⑵胸腺基质细胞分泌多种细胞因子(如IL-1、IL-6和IL-7)和胸腺激素(如胸腺素、胸腺生成素)诱导胸腺细胞分化;⑶胸腺细胞自身分泌多种细胞因子(如IL-2、IL-4)对胸腺细胞本身的分化和成熟也起重要的调节作用。此外,胸腺内上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞对于胸腺细胞分化过程中的自身耐受、MHC限制以及T细胞功能性亚群的形成起着决定性作用。研究表明,胸腺中的T细胞对于胸腺基质细胞的发育和功能同样是必不可少的。1.功能性TCR的表达应用胚胎小鼠实验系统研究发现,胚胎发育后期的胸腺细胞才有完整的TCRα链和β链基因重排,并转录为功能性的α链和β链。功能性和TCDR表达使T细胞具有识别抗原多肽片段/MHC复合物的功能,并形成克隆分布T细胞抗原识别受体库。

⒉TCR/CD3复合体的表达 胸腺内的前胸腺细胞(prethymocytespre-T)多数表现为CD3阴性,在胸腺皮质中只有部分T细胞为CD3阳性,而胸腺髓质细胞均为CD3阳性。随着胸腺细胞的逐渐分化和成熟,TCRα和β链(或γ和δ链)以及CD3分别得到表达,并组成TCR/CD3复合体,其中TCR能特异性识别抗原,CD3分子与信号转导(signaltransduction)有关。

⒊功能性T细胞亚群的 胸腺中不同功能性T细胞亚群是经过一定的发育顺序而形成的。

Thy-1抗原是1964年用血清学方法鉴定的小鼠T淋巴细胞的同种异体抗原,是小鼠全T细胞标志,但与CD2和CD3的结构不同,为GPI连接分子,25-35kDa,已命名为CDw90。不同T细胞亚群Thy-1抗原密度不同。外周神经组织、脑组织、成纤维细胞、上皮细胞和胎鼠骨骼肌表面也有Thy-1抗原,但膜表面Ig阳性的B细胞缺乏这种抗原。用抗Thy-1加补体除去Thy-1阳性细胞可使T细胞应答完全丧失。在T细胞分化过程中,调节Thy-1分子的表达可能与细胞与细胞之间相互作用有关。Thy-1与神经细胞粘附有关,并可能在免疫系统与神经系统的联系中起作用。在T细胞分化过程中,Thy-1首先表达在小鼠胸腺皮质区迅速分裂的考地松敏感细胞,皮质胸腺细胞Thy-1密度高,在髓质区具有免疫潜能T细胞的Thy-1密度降低,外周血T细胞表面此抗原密度相对较低。裸鼠少部分脾细胞也有低密度Thy-1,提示T细胞前体具有Thy-1抗原,可能相当于成鼠骨髓中低密度Thy-1阳性细胞。小鼠Thy-1有112个氨基酸残基。Thy-1有2个等位基因,所编码的抗原分别命名为Thy-1,1和Thy-1,2,两者仅在第89位氨基酸有差别:Thy-1.1是精氨Thy-1.2是谷氨酰胺。Thy-1氨基酸组成与免疫球蛋白恒定区和β微球蛋白有高度的同源性同属于免疫球蛋白超家族

胸腺白血病抗原(thymus-leukemiaantigen,TL或TLa)是一类同种异体抗原,仅表达于某些白血病和不成熟的Thy-1阳性胸腺细胞,为早期分化抗原。TL抗原与小鼠H-2K、H-2D和H-2L抗原的结构相似。正常不成熟的胸腺细胞表面只出现TL1、TL2、TL3、TL5和TL6等5个表型,TL4仅出现在白血病胸腺细胞上。TL与人的T6/Leu6是类同物,属CD1。

二、T细胞在胸腺中的选择

成熟的、有功能的T细胞必须经过在胸腺阳性选择阴性选择。主要组织兼容性复合体(MHC)抗原在这两种选择中起着关键的作用。

⒈假如一个双阳性细胞表面能与胸腺皮质上皮细胞表面MHCI类或Ⅱ类分子发生有效结合,就可能被选择而继续发育,否则会发生程序性的细胞死亡(apoptosis)。MHCI类分子选择CD8复合受体(coreceptor),而使同一个双阳性细胞表面CD4复合受体减少;MHCⅡ类分子选择CD4复合受体,而使CD8受体减少。这种选择过程赋于成熟CD8 CD4-T细胞具有识别抗原多肽片段与自身MHcI类分子复合物的能力,CD4 CD8-T细胞具有识别抗原多肽片段与自身MHcⅡ类分子复合物的能力,成为T细胞MHC限制现象的基础。

⒉阴性选择过程(negative selection) 经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程,才能成为成熟的、具有识别外来抗原的T细胞。位于皮质与髓质交界处的树突状细胞(dendritic cell,DC)和巨噬细胞表达高水平的MHCI类抗原和Ⅱ类抗原,自身抗原成分与DC或巨噬细胞表面MHCI类或Ⅱ类抗原形成复合物。经过阳性选择后的胸腺细胞如能识别DC或巨噬细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物,即发生自身耐受(selftolerance)而停止发育,而不发生结合的胸腺细胞才能继续发育为CD4 CD8-或CD4-CD8 单阳性细胞,离开胸腺迁移到外周血液中去。

机体的某些自身抗原可通过以下几种方式来躲避免疫系统的识别,从而在胚胎期和出生后避免应答:⑴以一种免疫学上特免位置隐蔽起来,包括免疫屏障(immunological barrier)和隐蔽抗原(inaccessible antigens);⑵自身抗原暴露在不表达MHC分子的细胞表面;⑶自身抗原浓度过低,不足于被T细胞所识别;⑷自身抗原与TCR、分子结合的亲合力(avidity)还达不到T细胞有效刺激的水平。

三、T细胞在胸腺中获得MHC限制的能力

T细胞识别外来抗原时,需要运用自身MHC抗原分子,这种能力是T细胞在胸腺中通过与胸腺上皮细胞的接触而获得的。来自(H-2kxH-2b)F1小鼠的T细胞能够识别KLH与H-2k或H-2b单体型抗原提呈细胞表面MHC抗原结合的复合物。如果来自(H-2kXH-2b)F1小鼠的骨髓细胞移植到切除自身胸腺(H-2bxkF1)移植有H-2k小鼠胸腺又进行照射的小鼠身上,从这种小鼠发育成熟的T细胞只能识别KLH与H-2k单体型APC细胞MHC结合的复合物,而不能识别KLH与H-2bAPC细胞MHC结合的复合物。

四、成熟T细胞的膜表面分子

T细胞表面有多种膜表面分子,这是T细胞识别抗原,与其它免疫细胞相互作用,接受信号刺激等的分子基因,也是鉴别和分离T细胞和T细胞亚群的重要依据。T细胞膜表面分子主要有白细胞分化抗原(CD)、主要组织兼容性抗原(MHC)以及各种膜表面的受体。

⒈主要的分化抗原群 T细胞的分化抗原群和T细胞膜表面分子和受体的结构和功能参见第一章“人白细胞分化抗原”,有关T细胞膜表面分子和TCR介导的信号转导参见第八章“淋巴细胞活化过程中信号转导的分子基础”。

⑴CD2分子:表达于全部人T细胞以及NK细胞表面。人T细胞表面的CD2分子即为绵羊红细胞受体(erythrocytereceptorER),在一定的体外实验条件下,绵羊红细胞可与T细胞CD2分子结合,形成玫瑰花,称E花环形成试验(rosetteformationtest),为一种细胞免疫功能的检测方法。用单克隆抗体研究证明CD2分子上存在着功能不同的表位:T111、T112和T113。T111为与绵羊红细胞结合的表位,抗T111McAb可以E花环的形成。T111与一种称为淋巴细胞功能相关抗原3(lymphocytefunctionassociatedantigen-3,LFA-3)结合,可能与早期胸腺细胞的增殖和分化有关,也参与细胞间相互识别和粘附作用。T112与绵羊红细胞结合无关,表达在静止T细胞上。T113是T细胞活化CD2分子构型变化暴露出来的表位。

⑵CD3分子:CD3分子表达在人全部T细胞上,是鉴定T细胞的重要标记。CD3分了是由γ、δ、ε和η等几种多肽链组成,并与T细胞识别抗原受体形成TCR/CD3复合物。其中TCR特异性识别抗原,而TCR与抗原结合后所产生的活化信号是由CD3分子传递到T细胞内部。

⑶CD4分子:CD4分子分布在T细胞的辅助细胞诱导亚群和抑制细胞诱导亚群(helperinducer/suppressorinducer)表面,在T细胞亚群的鉴别中具有重要意义。CD4分子在胞膜外有4个结构域,其中第一结构域是人类免疫缺陷病毒(HⅣ)外壳蛋白gp120识别的部位,因此CD4分子是引起人类艾滋病HⅣ的受体。由于CD4阳性T细胞具有重要的免疫功能,HⅣ感染CD4阳性T细胞后细胞数量明显减少,功能降低,是发生获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndromeAIDS)的主要原因。CD4分子可与抗原提呈细胞表面的MHCⅡ类抗原非多态部分相结合,协助Th细胞识别APC细胞表面外来抗原与MHCⅡ类抗原的复合物。

⑷CD8分子:由α、β两条链组成,常用的CD8单克隆抗体如OKT8、Leu2等是识别CD8分子的α链。CD8分子分布在抑制性T淋巴细胞(suppressorTlymphocyteTs)和杀伤性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyteCTL或Tc)表面,在鉴别T细胞亚群中有重量要作用。CD8分子可与MHcI类抗原非多态部分相结合。Tc杀伤病毒感染靶细胞时,Tc必须同时识别外来抗原(如病毒抗原)和靶细胞上MHcI类抗原的复合物。

⒉主要组织相容性复合体抗原(MHC) T细胞胞膜上表达的MHC抗原I类和Ⅱ类抗原,其中MHcI类抗原表达在所有发育阶段的T细胞表面,静止T细胞无MHcⅡ类抗原,但T细胞活化后即可表达。

⒊膜表面受体(sufacereceptor) T细胞表面具有多种受体,主要有以下几类。

⑴T细胞受体(TcellreceptorTCR) 为T细胞特异性识别抗原的受体。成熟T细胞功能性的TCR大多由α和β两条肽链所组成,称为TCRαβ,少部分为TCRγδ。与免疫球蛋白轻链重链的结构相类似,TCR的α和β链各有一个靠近N端和可变区(V区)和靠近胞膜的恒定区(C区)。由于α和β链是由V-J-C及V-D-J-C基因片段重排后所编码的,因此不同的T细胞克隆TCR的氨基酸组成和排列不同,所识别抗原的特异性也不同,形成了T细胞识别抗原的多样性。

补体受体:已发现T细胞表面有CR1(CD35),但生物学功能尚不明了。

⑶病毒受体:CD4分子胞膜外第一个结构区是HⅣ包膜gp120的受体,因此HⅣ具有选择性感染CD4阳性T细胞,导致获得性免疫缺陷综合征。此外,人类嗜T淋巴细胞逆转录病毒(humanTlymphotropicretrovirusHTLV)或称人T细胞白血病毒(humanTcellleukemiavirusHTLV)主要感染人T细胞,与人类T细胞白血病发病有关。

⑷致有丝分裂原受体:致有丝分裂原(mitohen)是指能刺激细胞发生有丝分裂的物质。在免疫学中,主要是指刺激多克隆淋巴细胞增殖的物质。不同的致有丝分裂原对T细胞和B细胞有作用有很大差别。常用的诱导T细胞发生增殖的致有丝分裂原有刀豆素A(concanavalinAConA),植物血凝素(phytohemagglutininPHA)和PWM。在临床上常用PHA来刺激人外周血的T细胞,观察T细胞增殖的程度,称为淋巴细胞转化试验(lymphocytetransformationtest),是一种细胞免疫功能的体外检测方法。被转化的淋巴细胞表现为细胞体积增大,胞浆增多,细胞核着色变浅,疏松,可见到核仁。外源凝集素(lectin)是指来自植物种子中可与某些糖和寡糖特异性结合的蛋白质,大多数外源凝集素分子含有2个或4个同源亚单位,可与细胞膜表面的糖或寡糖结合而凝集细胞。许多外源凝集素如PHA、ConA和PWM等可作为致有丝分裂原,在免疫学中广泛用于刺激淋巴细胞的增殖。

⑸细胞因子受体(cytokinereceptor,CKP):多种细胞因子可作用于T细胞,这是由于T细胞表面表达有多种细胞因子的受体,如白细胞介素-1受体(IL-1R)、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL-8R、IL-9R、IL-12R、IL-αR、G-CSFR和TGF-βR等。静止和活化T细胞表面细胞因子受体的数目以及亲和力可有很大差别,如静止T细胞IL-2R表达β链,T细胞活化后可同时表达IL-2R的α链,并与β链、γ链组成与IL-2结合的高亲和力受体。

T细胞表面还具有多种内分泌激素、神经递质和神经肽等受体,如生长激素雌激素甲状腺素肾上腺皮质激素、肾上腺素,前列腺素E、胰岛素等激素受体,内啡肽、脑啡肽、P物质等神经肽受体,5-羟色胺、多巴胺等神经递质受体。免疫细胞表面的激素、神经肽和神经递质受体是机体神经内分泌免疫网络中的一个重要环节。

应用CD4和CD8单克隆抗体可将外周淋巴器官或外周血中的T细胞分为CD4 CD8-和CD4-CD8 两个主要的亚群。每个亚群按照某些表面标志和功能又可分为不同的功能亚群。一CD4阳性细胞群

⒈ 应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同,已发现小鼠CD4阳性细胞群是一个不均一的亚群,可分为Th1和Th2,主要区别见表7-6。

Th1细胞能合成IL-2、IFN-γ、,LT、IL-3、TNF-α和GM-CSF,但不能合成IL-4、ⅡL-5、IL-6、IL-10和IL-13;而Th2能合成TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6、ⅡL-10(细胞因子合成抑制因子,CSIF)和IL-13,不能合成IL-2、IFN-γ和LT。此外Th1和Th2都能分泌三巨噬细胞炎症蛋白和前脑啡肽原。Th1和Th2都能辅助B合成抗体,但辅助的强度和性质不同。体外实验表明,IL-4明显促进B细胞合成和分泌IgE,如使LPS刺激小鼠B细胞合成IgE能力增强10-100倍。少量IFN-γ能完全阴断IL-4对IgE合成的促进作用。Th2分泌IL-4对IgE合成有正调节作用,而Th1分泌IFN-γ则起负调节作用。此外,Th2通过分泌IL-4和IL-5辅助IgA合成,分泌IL-10(CSIF),抑制Th1细胞合成细胞因子,而Th1对IgG1合成则有抑制作用,但辅助其它几种类型Ig的合成。由于Th1和Th2合成淋巴因子的种类不同,因而介导不同的超敏反应。IL-3和IL-4均能促进肥大细胞增殖,且相互有协同作用,IL-5除辅助B细胞合成IgA外,还能刺激骨髓嗜酸性粒细胞的集落形成,因而Th2与速发型超敏反应关系密切。Th1通过产生IFN-γ阻断IgE合成,对速发型超敏反应有抑制作用。Th1与迟发型超敏反应有关,可能与IL-2、IFN-γ等对巨噬细胞活化和促进CTL分化作用有关,此外LT也有直接杀伤靶细胞作用。两群Th克隆均能诱导抗原提呈细胞(APC)表达MHCⅡ类抗原,Th1通过IFN-γ诱导Mφ表达Ia抗原,而Th2通过IL-4对Mφ和B细胞Ia抗原表达起正调节作用。在人类Th1和Th2细胞亚群尚未得到最后证实。从发表资料来看,CD4 CD45RO 前体细胞向Th2效应细胞分化,而IFN-γ则对前体细胞向Th2分化过程起抑制作用,因此IL-4和IFN-γ在决定CD4 CD45RO 前体细胞向Th1或Th2分化过程中起着重要的调节作用。人T细胞经多克隆活化后,在CD4阳性细胞中IL-4mRNA阳性比便不到5-,而60-的CD4 细胞有IFN-γ和IL-2mRNA的转录。

⒉抑制细胞诱导亚群和辅助细胞诱导亚群 应用CD45RA、CD45RO、CD29和CD31单克隆抗体可将CD4阳性细胞群分为抑制细胞诱导亚群和辅助细胞诱导亚群。

⑴CD31:发现CD31是一种新的、激活后表达水平不发生明显变化的抑制细胞诱导亚群的表面标记。CD31是一种血小板-内皮细胞胞粘附分子(PECAMgpⅡa),分子量为140kDa,其结构属于免疫球蛋白超家族成员。从外周血新鲜分离的CD4细胞中,CD31McAb主要与CD45RA亚群反应,对B细胞合成IgG辅助作用不明显,对ConA和自身MHC(自身MLR)反应较为敏感;而CD31-的CD4细胞群中,发现有大量辅助B细胞合成IgG的活性和对某些抗原刺激的回忆反应。CD45RA 的CD4细胞大激活后,尽管细胞表面丢失CD45RA,但表面CD31的表达仍不发生明显变化;而CD45RO CD45RA-的CD4细胞激活后不能获得CD31表达。由于CD31在CD4细胞激活后仍不变化,对于鉴别抑制细胞诱导亚群和辅助细胞诱导亚群是一种有用的标志。

许多粘附分子如CD11a/CD18(LFA-1)LFA-3,CD2和CD29(VLAβ链)主要表达在CD45RO T细胞表面。而CD31则表达在CD45RA CD4细胞表面。抗CD31McAb作用于naiveT细胞能触发其VLA-4介导的粘附作用。内皮细胞表面CD31及其配体与T细胞表面CD31及其配体相互作用很可能触发整合素介导的粘附作用。CD31如何参与CD45RA CD4 T细胞功能以及诱导抑制性T细胞产生还有待进一步研究。

⑵CD45:CD45为异构型分子。CD45细胞膜外部多肽链可由A、B和C三种外显子编码。人幼稚T细胞只表达被抗CD45RA识别的CD45A型;记忆T细胞不表达任何A、B、C外显子产物而被抗CD45RO识别。抗CD45RA和抗CD45RO识别的都是休止型细胞,抗CD45RO所识别的记忆T细胞往往也可低水平表达一系列活化表面标记,如CD25、MHCⅡ类抗原、CD54、CD26等,提示这类细胞可能新近被激活过,由此推论记忆T细胞可能是由于持久性抗原或交叉抗原的低剂量、持续刺激得以维持其长时间存活。体外实验观察到细胞活化后见有从CD45RA向CD45RO的单向性转变,这与幼稚T细胞向记忆T细胞分化相平行。

⑶自身混合淋巴细胞反应:外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外培养时能诱导某些自身T细胞发生增殖反应,称为自身混合淋巴细胞的应(autologousmixed lymphocytereactionAMLR)。这一部分T细胞称为自身反应性T细胞。作为刺激细胞的B细胞和单核细胞主要是通过其细胞表面的MHCⅡ类抗原来刺激自身反应性T细胞,在体外培养时加入抗MHCⅡ类抗原的抗体可阻断AMLR。可能是机体的一种免疫调节机制。

二CD8阳性细胞群

根据CD28阳性或阴性可将CD8 细胞分为细胞毒性T细胞(CD8 CD28+)和抑制性T细胞(CD8 CD28-)。CD28McAb能与60-80-T细胞发生反应,包括全部CD4细胞和部分CD8细胞。

⒈在人类CTL表型为CD3 CD4-8 CD28。小鼠CTL表型为Thy-1 、Lyt-1 、Lyt-2 /Lyt-3。

⑴CTL的分化:静止的CTL以前体细胞(precursor)(CTL-P)形式存在,外来抗原进入机体被抗原提呈细胞(APC)加工处理,形成外来抗原与APC自身MHcI类抗原的复合物,被相应CTL克隆细胞膜表面TCR/CD3所识别,抗原刺激信号和APC释放IL-1共同存在的条件下,CTL-p被活化,并表达IL-2R、IL-4R、IL-6R等多种细胞因子受体,在IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等细胞因子诱导下,迅速增殖,并分化为成熟的效应杀伤性T细胞(effectorCTL)。CTL具有识别抗原的特异性,即能杀伤具有特定的外来抗原(如病毒感染靶细胞膜表面的病毒抗原)与自身MHcI类抗原结合的复合物的靶细胞。有关CTL杀伤靶细胞受到MHCI类抗原的限制,从肿瘤组织周围分离获得的CTL称为肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyteTIL)。TIL在体外加IL-2培养后,具有很高的杀伤肿瘤作用,已用于临床的肿瘤治疗。

⑵CTL的识别机制:多种粘附分子参与CTL对靶细胞的识别和粘附,主要有:①LFA-1/ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3,可溶性ICAM-1(sICAM-1)可抑制CTL杀伤肿瘤细胞;②CD2/LFA-3(CD58),抗CD2McAb或抗CD58McAb均可抑制CTL效应细胞对靶细胞的杀伤;③CD8/MHcI类抗原的非多态性结构域。

⑶CTL的杀伤机制:TCL杀伤靶细胞的机理认为主要通过释放多种的介质和因子介导的。

穿孔素(perforin):又称成孔蛋白(pore-fomingprotein,PFP)、C9相关蛋白(C9relatedprotein)或溶细胞素(cytolysin),贮存于电子稠密胞浆颗粒(electron-densecytoplasmicgranules),成熟的穿孔素分子由534个氨基酸残基组成,分子量为56-75kDa,IP为6.4,穿孔素分子中央部位170-390之间的氨基酸序列与C9328-560氨酸酸序列约有20-同源性,这个区域与穿孔素和C9的多聚化和以管状形式插入到细胞膜有关。在杀伤相时,CTL细胞脱颗粒,穿孔素从颗粒中释放,在Ca2 存在下,插入靶细胞膜上,并多聚化形成管状的多聚穿孔素(polyperforin),约含12-16个穿孔素分子,分子量可达1000kDa。多聚穿孔素在靶细胞膜上形成穿膜的管状结构,内径平均16nm。这种异常的通道使Na 、水分进入靶细胞内,K 及大分子物质(如蛋白质)从靶细胞内流出,改变细胞渗透压,最终导致细胞溶解。此过程与补体介导的溶细胞过程类似,溶解细胞过程比较迅速。CTL本身可能释放A型硫酸软骨素蛋白聚糖(proteoglycansofchondroitinsulphateAtype)、硫酸软骨素A限制因子(homologousrestrictionfactor,HRF),因此可避免穿孔素对CTL自身细胞的攻击。

②丝氨酸酯酶(serineestersse):活化CTL释放多种丝氨酸酯酶,如CTLA-1(又称CCP1或granzymeB)、CTLA-3(又称H因子或granzymeA),其作用可能类似补体激活过程中的酯酶作用,通过活化穿孔素而促进杀伤作用。

⒉Ts和Ts亚群 抑制性T细胞(suppressorTlymphocyteTs)对免疫应答有重要的负调节功能,抑制性T细胞功能的异常,常与T自身免疫性疾病、第I型超敏反应等疾病发生有关。

⑴抑制性T细胞的证实:绵羊红细胞(sheepredbloodcellSRBC)对于小鼠是良好的免疫原,合适剂量的SRBC可诱导小鼠产生高效价的抗SRBC抗体。当过高剂量SRBC免疫小鼠时,则抗体合成水平反而明显下降,称为高剂量免疫耐受。动物实验研究发现,将高剂量免疫耐受小鼠脾细胞转移到免疫原剂量刺激的小鼠体内时,则小鼠抗体应答水平明显下降。如高剂量免疫耐受小鼠脾细胞经抗Thy-1和补体处理后再转移到免疫原剂量免疫的小鼠体内,则高剂量免疫耐受小鼠脾细胞的抑制作用消失。实验证明了在高剂量免疫耐受小鼠的脾细胞中存在有抑制作用的T细胞。

这种抑制细胞的表型为CD3 CD4-CD8 (小鼠CD8单抗常用Lyt-2)。人的抑制性T细胞表型为CD3 CD4-CD8 CD28-。Ts细胞不仅对B细胞合成和分泌抗体有抑制作用,而且对Th辅助作用、迟发型超敏反应以及Tc介导的细胞毒作用都有负调节作用。

⑵Ts细胞的亚群:Ts细胞还可分为Ts1、Ts2和Ts3不同亚群,分别起着诱导抑制、转导抑制和发挥抑制效应的作用。它们之间相互作用的确切机理还不十分清楚,可能是通过释放可溶性介质相互作用的。Ts1(Tsi,抗原特异性抑制性T细胞)分泌TsF1(TsiF,抑制诱导因子)→作用于Ts2(Tst,抑制转导细胞),分泌TsF2(TstF)→作用于Ts3(Tse,抑制效应细胞),分泌Ts3F(TseF),作用于Th细胞,通过对Th的抑制作用,从而对各种免疫功能起负调节作用。Ts细胞群具有高度异质性,除Ts1、Ts2、Ts3亚群外,还有一群反抑制性T细胞亚群(contra-suppressorTcel,Tcsl)。Tcs活化后分泌反抑制性T细胞因子TcsF,直接作用于Th细胞,解除Ts细胞的抑制作用,使Th细胞恢复辅助活性。

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