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雌三醇

雌三醇(estriol)白色结晶粉末,分子式为C18H24O3,分子量为288.38100,密度为1.255g/cm3,熔点为280-282 °C(lit.),沸点为469C at 760 mmHg。

中文名称:雌三醇

中文别名:1,3,5(10)-Estratriene-3,16α,17β-triol;雌激素三醇 ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,16,17-TRIOL;17Β三醇;ES三醇;16,17-二羟甾醇;

英文名称:estriol

英文别名:Holin;THEELOL;Orestin;OVESTIN;Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol, (16α,17β)-;

CAS号:50-27-1

分子式:C18H24O3

分子量:288.38100

精确质量:288.17300

PSA:60.69000

LogP:2.58000

外观与性状:白色结晶粉末

密度:1.255g/cm3

熔点:280-282°C(lit.)

沸点:469C at 760 mmHg

闪点:220.8C

折射率:58 ° (C=0.4, Dioxane)

储存条件:-20C Freezer [1]

未孕妇女:(0.31±0.17)nmol/L。在妊娠妇女则随妊娠周龄而升高:21周,(15.75±1.74)nmol/L;35周,(35.26±7.95)nmol/L;41-42周,(56.39±11.0)nmol/L。 男性:(0.24±0.17)nmol/L

(1) 糖尿病妊娠患者监测E3有助于了解胎盘功能和胎儿发育情况。糖尿病妊娠患者巨大儿发生率可比非糖尿病者增加约10倍,胎盘分泌E3增多,致血清或24h尿E3升高;糖尿病孕妇的死胎发生率远高于非糖尿病孕妇,故监测血尿E3水平的变化有助于确定糖尿病孕妇的最佳分娩时期。凡胎儿发育正常者妊娠中期E3浓度逐渐缓慢上升,41-42周达到高峰。一般认为足月妊娠时血清E3应大于31nmol/L,<6.9nmol/L者胎儿死于宫内,>6.9nmol/L、<13.9nmol/L者示胎儿危急。24h尿<10mg,亦提示胎儿胎盘功能低下。

(2) 妊娠高血压综合征在无胎儿窘迫的情况下,早期由于子宫-胎盘血流增加,E3可保持正常。中、重度妊高症由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强,致胎盘缺血,血清E3可明显下降。

(3) 多胎妊娠、超重胎儿血清E3多升高。过期妊娠、胎儿宫内生长迟缓、胎儿肾上腺发育不全、死胎等血清E3下降。 [1]

采空腹静脉血不抗凝送检。使用促使排卵药物氯米芬、雌激素等可使检定结果升高。

【通用名称】 雌三醇乳膏

【商品名称】 欧维婷 Ovestin

【英文名称】 Estriol Cream

【汉语拼音】 Ci San Chun Ru Gao

本品主要成分及化学名称为:雌三醇 [1]

化药及生物制品 >> 代谢及内分泌系统药物 >> 性激素类 >> 雌激素类

本品为白色或类白色乳膏。

-雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状,即
  *治疗阴道方面的症状,例如干燥、性交痛和瘙痒;
  *预防复发性阴道和尿道下部的感染;
  *排尿方面的症状(例如尿频和尿痛)和轻度尿失禁。
  -绝经后妇女阴道术前和术后。
  -可疑的萎缩性宫颈片辅助诊断。 [1]

15mg/15g/支

尿道下部的萎缩:第一周内每天使用一次,然后根据症状缓解情况逐渐减低至维持量(例如每周使用两次)。对于尿失禁,有些妇女可能需要较高的维持量。
  绝经后妇女阴道术前和术后:在手术前两周每天一次,术后两周内每周两次。
  可疑的萎缩性宫颈涂片辅助诊断:在下次涂片检查之前一周内每两天一次。
  雌三醇乳膏要在晚上就寝之前通过给药器将药物送至阴道。每次(给药器上标有装药刻度)用药0.5g 欧维婷乳膏,含有0.5mg 雌三醇。
  病人使用方法
  1. 在晚上就寝之前使用此阴道乳膏。
  2. 拧去乳膏管的盖子,将管口向上,用尖物戳开管口。
  3. 将给药器开口旋上乳膏管口。
  4. 挤压乳膏管将乳管挤进给药器,直至给药器的推进器停止。
  5. 将给药器开口从乳膏管口上旋下并用盖子将乳膏管口盖上。
  6. 受药者平躺下,将给药器末端插入阴道底,慢慢推动推进器,将药物全部打入到阴道中。
  用完后,将推进器拔出给药器管,并将两个部分都用温肥皂水清洗。请勿用清洁剂。然后用清水漂洗干净。
  请不要将给药器置于热水或开水中。
  如忘记用药,如果不是在下次用药的那天,则应立即补上。反之,则应跳过本次所忘记的药,继续照常使用。在同一天绝对不能用药两次。

根据文献和安全性监测的资料,有以下不良反应的报告,这些不良反应通常是短暂的,但也可能表明剂量过高。报告的与雌孕激素治疗相关的其他不良反应。因缺乏相应资料,不清楚欧维婷是否在这方面有别于其他同类药物。
  良性和恶性的雌激素依赖性肿瘤,如子宫内膜癌和乳腺癌。静脉血栓栓塞症(即下肢或盆腔深静脉血栓和肺栓塞)在HRT使用者中的发生率高于非使用者。因缺乏相关资料,不清楚欧维婷是否在这方面有别于其他同类药物。心肌梗死和中风,胆囊疾病,皮肤和皮下组织异常:黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑和血管性紫癜,可疑痴呆,乳腺癌。根据大量流行病学研究以及一项随机安慰剂对照试验妇女健康倡议(WHI)中提供的数据,在HRT 的当前或近期使用者中,随着治疗时间的延长,乳腺癌整体发病风险增高。
  关于单纯雌激素HRT,通过对51 项流行病学研究(其中80-以上的HRT为单纯雌激素HRT)资料再分析得出的相对风险(RR)估计值和来自流行病学百万妇女研究(MWS)的RR 估值相似,分别为1.35(95- CI 1.21~1.49)和1.30(95- CI 1.21~1.40)。关于雌孕激素联合HRT,一些流行病学研究报告指出其引发乳腺癌整体风险高于单纯雌激素HRT。MWS报告中指出,与从未使用HRT的女性相比,各种类型雌孕激素联合HRT的使用者罹患乳腺癌的风险(RR=2.00,95-CI:1.88~2.12)高于单纯使用雌激素(RR=1.30,95-CI:1.21~1.40)或替勃龙(RR=1.45,95-CI:1.25~1.68)的女性。WHI 研究报告中指出,与安慰剂相比,接受雌孕激素联合HRT(CEE+MPA)的所有使用者治疗5.6 年后的相对风险估值为 1.24(95-CI 1.01~1.54)。MWS 和WHI 试验中计算所得的绝对风险值显示如下:
  从已知的发达国家平均乳腺癌发病率来看,MWS 估计:
  对于未使用HRT 者,预计50~64 岁间女性被诊断出乳腺癌的比例为32/1000。每1000 例HRT 当前或近期使用者中,预计50~64 岁间女性被诊断出乳腺癌增加的病例数是:单纯雌激素替代治疗者:使用5 年者增加0~3 例(最优估计值为 1.5 例);使用10 年者增加3~7 例(最优估计值为5 例)。雌孕激素联合HRT 使用者:使用5 年者增加5~7 例(最优估计值为 6 例);使用10 年者增加18~20 例(最优估计值为19 例)。对50~79 岁年龄段的女性随访 5.6 年以后,WHI 试验估计,每10000 妇女年中将增加8 例因使用雌孕激素联合HRT(CEE+MPA)而引起的浸润性乳腺癌。
  根据对该试验数据的计算,估计:安慰剂组每千例妇女中,5 年内将有16 例浸润性乳腺癌诊断。每千例使用雌孕激素联合HRT(CEE+MPA)的妇女中,增加的病例数将为:使用5 年者增加0~9 例(最优估计值为4 例)。无论开始使用HRT 的年龄如何(45~65 岁之间),使用HRT 女性增加的乳腺癌病例数均相似。 [1]

已知,怀疑或既往有乳腺癌;
  已知或怀疑雌激素依赖性恶性肿瘤(例如子宫内膜癌);
  未经诊断的阴道出血;
  未经治疗的子宫内膜增生;
  既往特发的或当前的静脉血栓栓塞症(深度静脉栓塞症,肺栓塞);
  活动的或近期的动脉血栓栓塞性疾病(例如心绞痛、心肌梗死);
  急性肝脏疾病,或有肝病史肝功能检验不能回复正常;
  已知的对药物的活性成分或者任何辅料过敏;

卟啉病。

对于绝经后症状的治疗,只有当这些症状影响到生活质量时才能开始进行激素替代治疗(HRT)。对于接受治疗的每个病人,每年都至少应该进行一次仔细的风险利益评估,只有受益大于风险时,才可以继续进行激素替代治疗。 [2]

医学检查/跟踪
  首次进行激素替代治疗(HRT)或重新开始前,应进行一次完整的个人和家族史调查,并据此以及禁忌症和使用注意事项进行体检(包括盆腔和乳房)。治疗期间,推荐按照个体差异的不同,进行定期的体检。应建议女性向其医生或护理人员报告乳房变化(见下文“乳腺癌”)。依照当前接受的筛查程序并结合个体的临床需要进行检查,包括乳腺X线检查。
  需要监控的情况
  如以下任何一种情况目前出现或之前曾发生过,和/或在妊娠期间或之前的激素治疗中加重,则应对患者进行密切监控。应考虑到在欧维婷治疗期间这些情况可能再次发生或加重,尤其是:
  - 平滑肌瘤(子宫纤维瘤)或子宫内膜异位症
  - 存在血栓栓塞疾病病史或风险因素(见下文)
  - 存在雌激素依赖性肿瘤的风险因素,如一级遗传的乳腺癌
  - 高血压
  - 肝脏疾病(如肝脏腺瘤)
  - 糖尿病伴或不伴有血管系统病变
  - 胆石症
  - 偏头痛或(严重)头痛
  - 系统性红斑狼疮
  - 子宫内膜增生病史(见下文) [2]

- 癫痫
  - 哮喘
  - 耳硬化症
  需立即停止治疗的原因
  如发现存在禁忌证及以下情况时应停止治疗:
  黄疸或肝功能恶化
  血压显著升高
  偏头痛性头痛的新发作
  妊娠
  子宫内膜增生
  为预防对子宫内膜的刺激,每天的用量请勿超过一次给药量(0.5mg 雌三醇),且此最大用量不可连续使用超过数周。一项流行病学研究显示长期使用低剂量口服雌三醇而非阴道外用雌三醇,可能使子宫内膜癌风险升高。这种风险随着治疗时间延长而增加,并在停止治疗后1 年内消失。增高的风险主要涉及低度浸润性和高分化的肿瘤。治疗期间出现阴道出血必须进行检查,应告知患者如发生阴道出血需立即与医生联系。
  乳腺癌
  HRT 可能增加乳房X 线照片密度。这可能使乳腺癌的放射检测变得复杂。临床研究显示使用雌三醇治疗的受试者中,发生乳房X 线照片密度增加的可能性低于使用其他雌激素治疗的受试者。一项随机安慰剂对照试验,女性健康倡议研究(WHI),以及包括百万妇女研究(MWS)的流行病学研究报告称,接受雌激素、雌孕激素联合或替勃龙进行HRT 治疗数年的女性乳腺癌风险升高。所有的HRT治疗,乳腺癌的额外风险在治疗最初几年内表现明显,并随使用的时间增加而升高,但可在停止治疗后的几年(最多5 年)内恢复到基线水平。在MWS 研究中,结合型孕马雌激素(CEE)或雌二醇(E2)与孕激素序贯或连续联用时,乳腺癌相对风险进一步升高,且与孕激素的种类无关。尚无证据证实不同给药途径的乳腺癌风险存在差异。WHI 研究中显示,与安慰剂相比,使用结合型孕马雌激素与醋酸甲羟孕酮(CEE+MPA)联合连续治疗,其与乳腺癌体积略增大和出现局部淋巴结转移的例数增加有关。尚不清楚欧维婷能否带来同样风险。最近一项基于群体的病例对照研究,由3345 例患有浸润性乳腺癌的妇女与3454 例对照组比较,显示与其它雌激素相比,雌三醇与患乳腺癌的危险增加没有关系。然而,这些发现的临床意义仍不清楚。因此,与患者讨论可能被诊断出乳腺癌的风险,并将其与HRT的已知益处相权衡就显得十分重要。 [2]

静脉血栓栓塞

HRT 与发生静脉血栓栓塞事件(VTE,即深静脉血栓或肺栓塞)的相对风险升高相关。一项随机对照试验和流行病学研究显示使用HRT 者的风险为未使用者的2~3 倍。对未使用HRT 者,50~59 岁和60~69 岁女性5 年发生VTE 事件的估计病例数分别为每千人3 例和每千人8 例。据估计,使用HRT治疗5 年的50~59 岁和60~69 岁健康女性增加的VTE 病例数分别为每千人2~6 例(最优估计值为4)和每千人5~15 例(最优估计值为9)。此类事件更多发生于HRT 治疗的第一年内。这些研究使用的雌激素中不包括欧维婷,因缺少数据,无法确定欧维婷是否也会带来同样的风险。一般来说,公认的VTE风险因素包括个人病史或家族史、严重肥胖(体重指数>30 kg/m)以及系统性红斑狼疮(SLE)。关于静脉曲张在VTE发病中的作用尚未达成共识。有反复VTE 病史或已知有血栓形成倾向的患者发生VTE 的风险升高。HRT可能使这种风险进一步升高。对有血栓栓塞病史或强家族史或反复自发性流产的患者应进行调查以排除血栓形成倾向。除非对血栓倾向因素进行了彻底评估或启动了抗凝治疗,在此类患者中HRT 的应用应视为禁忌。对于已经接受抗凝治疗的女性需慎重考虑使用HRT 的获益与风险。VTE 的风险可能因长期活动受限、大面积外伤或大型手术而呈暂时性升高。在所有术后患者中,应小心采取预防性措施预防术后VTE。选择性手术,尤其是腹部手术或下肢骨科手术后容易发生长期活动受限,可能的话,应在术前4-6 周考虑暂时停用HRT。如欧维婷被用于“术前和术后治疗”,应考虑使用抗血栓的预防性治疗。如在开始欧维婷治疗后发生VTE,应停用欧维婷。应告诉患者当发现可能发生血栓栓塞症状时(如腿部肿痛,胸部忽然疼痛,呼吸困难),应立即与医生联系。

冠心病(CAD)
  无随机对照试验的证据显示连续使用结合型雌激素与醋酸甲羟孕酮(MPA)的联合治疗法对心血管有益。2 项大型临床试验(WHI 和HERS 即心脏与雌孕激素替代治疗研究)显示在使用的第一年内可能增加心血管疾病的发病率,而无整体获益。然而,评估其他HRT 药物对心血管疾病发病率和死亡率影响的随机对照试验资料非常有限。因此,不能确定这些试验结果能否推及其他HRT 药物。
  中风
  在一项大型随机临床试验(WHI 试验)中发现,连续使用结合型雌激素与MPA 联合治疗法的健康女性,在治疗期间罹患缺血性中风(试验的一个次要终点)的风险增高。对于未使用HRT 的50~59 岁和60~69 岁的女性,预估5 年内发生中风的病例数分别为每千人3 例和每千人11 例。据估计,在连续使用结合型雌激素与MPA 联合治疗法长达五年的50~59 岁和60~69 岁女性中,缺血性中风病例的增加数分别为每一千使用者0~3 例(最优估计值为1 例)和每一千使用者1~9 例(最优估计值为4 例)。尚不确定这种风险的增加是否可推及其他HRT 药物。
  卵巢癌
  一些流行病学研究显示,全子宫切除术术后长期(至少5~10 年)使用单纯雌激素HRT 治疗的女性罹患卵巢癌的风险会增高。尚不确定长期使用雌孕激素联合治疗法或低效力雌激素(如欧维婷)的HRT 是否与单纯雌激素药物对卵巢癌风险的影响不同。 [2]

其他情况
  雌激素可能导致体液潴留,因此对有心功能不全或肾功能不全的患者应仔细观察。对终末期肾功能不全患者应密切观察,因为这种情况下循环中的欧维婷活性成分的浓度预期将增高。雌三醇是一种弱的促性腺激素抑制剂,对内分泌系统无其他显著影响。对认知功能的改善尚无确定证据。WHI 试验中一些证据显示65 岁之后开始连续使用CEE 与MPA 联合治疗法的女性发生可能痴呆的风险增高。尚不清楚这一发现是否也适用于较年轻的绝经后女性或其他HRT 药物。欧维婷乳膏含鲸蜡醇和硬脂醇,可能导致局部皮肤反应(如接触性皮炎)。

妊娠期间禁止使用。
  尚未有足够的资料表明哺乳期使用该药对婴儿有害。但是,雌三醇可能会进入乳汁,可能降低乳汁分泌量。 [2]

尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料。

见适应症等相关章节。

临床试验中没有报告雌三醇乳膏与其它药物的相互作用。但有资料表明,雌激素能增加皮质激素的药效。如果有必要,应降低皮质激素剂量。尽管证据有限,但使用雌三醇同时使用巴比妥、酰胺咪嗪、灰黄霉素、乙内酰脲和利福平可能降低雌三醇的效果。
  相反地,雌三醇可能改变口服抗凝血剂的有效性,增加琥珀酰胆碱、1,3二甲基黄嘌呤和三乙酰夹竹桃霉素的药效。 [2]

动物实验中很少发生急性毒性反应。通过阴道给予雌三醇乳膏一般不会发生过量。但是,如果放置的药物过多,恶心、呕吐和撤退性出血可能会发生。没有特殊解药。如果有必要,可对症治疗。

雌三醇乳膏含有天然女性激素雌三醇。在绝经(自然发生或手术引起)前后的几年,雌三醇可以用来治疗因雌激素缺乏引起的有关症状和疾病。雌三醇治疗泌尿生殖道症状特别有效。用雌三醇治疗泌尿生殖道萎缩,可使阴道上皮细胞正常化,因而有助于恢复泌尿生殖系统的正常菌群和生理pH 值,增强泌尿生殖道上皮细胞对感染和炎症的抵抗能力。
  与其它雌激素不同,因雌三醇在内膜细胞核中保留的时间很短,雌三醇是短效的。单次按推荐的每日剂量使用不发生子宫内膜增殖。因此,也不需要周期性地服用孕激素,绝经后的妇女也不会发生撤退性出血。 [2]

阴道内使用雌三醇可以在局部产生最佳的有效性。雌三醇也进入体循环系统,因为在血浆中观察到非结合雌三醇峰的骤升现象。血浆峰值在使用1 - 2 个小时后出现。
  几乎所有的雌三醇(90-)与血浆中白蛋白结合。与其它的雌激素不同,雌三醇与性激素结合球蛋白不结合。雌三醇的代谢主要是肠肝循环内的结合与解离过程。雌三醇作为代谢终产物,主要以结合的形式通过尿液排泄,只有少部分(±2-)主要是非结合的雌三醇通过粪便排出。

雌三醇的雌激素活性较小,对血管、下丘脑-垂体-性腺反馈系统和造血系统都有明显作用,能选择性地作用于女性生殖道远端和男性乳腺、睾丸前列腺等处。常用于白细胞减少,各种月经病妇女更年期综合征等。特点为对阴道和子宫颈管有选择性作用,而对子宫体及子宫内膜无影响。此外,尚有升高外周白细胞作用,还能降低血管的通透性和脆性。 [2]

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