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脓毒症

脓毒症发生率高,全球每年有超过1800万严重脓毒症病例,美国每年有75万例脓毒症患者,并且这一数字还以每年1.5-~8.0-的速度上升。脓毒症的病情凶险,病死率高,全球每天约14,000人死于其并发症,美国每年约21.5万人死亡。据国外流行病学调查显示,脓毒症的病死率已经超过心肌梗死,成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来,尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步,脓毒症的病死率仍高达30-~70-。脓毒症治疗花费高,医疗资源消耗大,严重影响人类的生活质量,已经对人类健康造成巨大威胁。因此,2001年欧洲重症学会、美国重症学会和国际脓毒症论坛发起“拯救脓毒症战役”(surviving sepsis campain,SSC),2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”,并且进一步制定基于对脓毒症研究的循证医学证据并不断更新脓毒症治疗指南即SSC指南,以改进脓毒症的治疗措施,降低脓毒症的死亡率。SSC指南于2003年第一次制定,后于2008年再次修订。 [1]

按脓毒症严重程度可分脓毒症、严重脓毒症(severe sepsis)和脓毒性休克(septic shock)。严重脓毒症,是指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。脓毒性休克,是指严重脓毒症给予足量的液体复苏后仍然伴有无法纠正的持续性低血压,也被认为是严重脓毒症的一种特殊类型。

脓毒症可以由任何部位的感染引起,临床上常见于肺炎腹膜炎胆管炎、泌尿系统感染、蜂窝织炎脑膜炎脓肿等。其病原微生物包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等,但并非所有的脓毒症患者都有引起感染的病原微生物的阳性血培养结果,仅约45-的脓毒性休克患者可获得阳性血培养结果。

脓毒症常常发生在有严重疾病的患者中,如严重烧伤、多发伤、外科手术后等患者。脓毒症也常见于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支气管、白血病、再生障碍型贫血和尿路结石。 [2]

脓毒症的根本发病机制尚未明了,涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面,与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关,脓毒症的发病机制仍需进一步阐明。

1. 细菌内毒素:研究表明细菌的内毒素可以诱发脓毒症,脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。

2. 炎症介质:脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞,产生并释放大量炎性介质所致。脓毒症时,内源性炎性介质,包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物及血纤维蛋白溶解途径等相互作用形成网络效应并引起全身各系统、器官的广泛损伤。同时某些细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)-α等可能在脓毒症的发生、发展中起到重要作用。

3. 免疫功能紊乱:脓毒症免疫障碍特征主要为丧失迟发性过敏反应、不能清除病原体、易感医源性感染。脓毒症免疫功能紊乱的机制,一方面是作为免疫系统的重要调节细胞T细胞功能失调,炎症介质向抗炎反应漂移,致炎因子减少,抗炎因子增多;另一方面则表现为免疫麻痹,即细胞凋亡与免疫无反应性,T细胞对特异性抗原刺激不发生反应性增殖或分泌细胞因子。

4. 肠道细菌/内毒素移位:20世纪80年代以来,人们注意到应激发生时导致的机体最大的细菌及内毒素储存库-肠道发生功能失调,进而引起的肠道细菌/内毒素移位所致感染与随后发生的脓毒症及多器官功能不全密切相关。研究表明,严重损伤后的应激反应可造成肠粘膜屏障破坏,肠道菌群生态失调及机体免疫功能下降,从而发生肠道细菌/内毒素移位,触发机体过度炎症反应与器官功能损害。

5. 凝血功能紊乱:凝血系统在脓毒症的发病过程中起着重要作用,它与炎症反应相互促进、共同构成脓毒症发生、发展中的关键因素。内毒素和TNF通过诱发巨噬细胞和内皮细胞释放组织因子,可激活外源性凝血途径,被内毒素激活的凝血因子XII也可进一步激活内源性凝血途径,最终导致弥漫性血管内凝血(DIC)。

6. 基因多态性:临床上常见受到同一致病菌感染的不同个体的临床表现和预后截然不同,提示基因多态性等遗传因素也是影响人体对应激打击易感性与耐受性、临床表现多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。 [3]

1. SIRS的表现,指具有2项或2项以上的下述临床表现:(1)体温>38℃或<36℃;(2)心率>90次/分;(3)呼吸频率>20次/分或PaCO 2<32mmHg;(4)外周血白细胞>12×109 /L或<4×109/L或未成熟细胞>10-。

2. 脓毒症患者一般都会有SIRS的一种或多种表现。最常见的有发热、心动过速、呼吸急促和外周血白细胞增加。但2001年“国际脓毒症专题讨论会”认为SIRS诊断标准过于敏感,特异性不高,将脓毒症的表现总结为3类:(1)原发感染灶的症状和体征;(2)SIRS的表现;(3)脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。 [4]

1. 由于认为既往“感染+SIRS表现”的诊断指标过于敏感,目前临床上诊断成人脓毒症要求有明确感染或可疑感染加上以下指标:

(1)全身情况:发热(>38.3℃)或低体温(<36℃);心率增快(>90次/分)或>年龄正常值之上2标准差;呼吸增快(>30次/分);意识改变;明显水肿或液体正平衡>20 ml/kg,持续时间超过24h;高血糖症(血糖>7.7mmol/L)而无糖尿病史。

(2)炎症指标:白细胞增多(>12×109/L或白细胞减少(<4×109/L)或白细胞正常但不成熟细胞>10-;血浆C反应蛋白>正常值2个标准差;血浆降钙素原>正常值2个标准差。

(3)血流动力学指标:低血压(收缩压<90 mmHg,平均动脉压<70 mmHg或成人收缩压下降>40 mmHg,或低于年龄正常值之下2个标准差);混合静脉血氧饱和度(SvO2)>70-;心脏指数(CI)>3.5 L/min/m2。

(4)器官功能障碍参数:氧合指数(PaO2/FiO2)<300;急性少尿(尿量<0.5 ml/kg/h);肌酐增加≥44.2μmol/L;凝血功能异常(国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>60s);肠麻痹:肠鸣音消失;血小板减少(<100×109/L);高胆红素血症(总胆红素>70mmol/L)。

(5)组织灌注参数: 高乳酸血症(>3 mmol/L);毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。

需要注意的是:新的诊断标准并未强调必须是在感染的基础上加上以上5条或其中几条以上表现才可以诊断为脓毒症,而更强调以异常的指标结合临床专科的具体病情变化来做出更符合临床实际的脓毒症临床诊断。

2. 严重脓毒症: 合并出现器官功能障碍表现的脓毒症。

3. 脓毒性休克: 其它原因不可解释的,以低血压为特征的急性循环衰竭状态,是严重脓毒症的一种特殊类型。包括:

(1)收缩压< 90mmHg或收缩压较原基础值减少> 40mmHg至少1h,或依赖输液及药物维持血压,平均动脉压< 60mmHg;

(2)毛细血管再充盈时间> 2s;

(3)四肢厥冷或皮肤花斑;

(4)高乳酸血症;

(5)尿量减少。 [5]

1. 监测:准确了解脓毒症患者的疾病状态是治疗脓毒症休克不可缺少的部分,其中能够反映机体血流动力学和微循环灌注的指标尤为重要,因此掌握脓毒症常用的监测指标的方法及临床意义是医生的重要技能。

(1)中心静脉压(CVP)和肺动脉嵌压(PAWP)。CVP和PAWP分别反映右心室舒张末压和左心室舒张末压,是反映前负荷的压力指标,中心静脉导管应该在严重脓毒症患者中尽早放置,肺动脉漂浮导管则根据病情考虑放置。

(2)中心静脉血氧饱和度(ScvO2)和混合静脉氧饱和度(SvO2)。在严重脓毒症和脓毒症休克的早期,即使此时机体的血压、心率、尿量和CVP处于正常范围内,此时全身组织灌注就已经发生灌注不足,而ScvO2和SvO2能较早的反映组织这种灌注状态。研究表明在严重脓毒症和脓毒症休克中,SvO2 <70- 提示病死率显著增加。

(3)血乳酸。血乳酸是反映组织是否处于低灌注状态和是否缺氧的灵敏指标,如乳酸水平高于4mmol/L时死亡率明显升高。而动态监测血乳酸变化或计算乳酸清除率对疾病状态的评估更有价值。

(4)组织氧代谢。脓毒症导致的胃肠道血流低灌注可导致其粘膜细胞缺血缺氧,H+ 释放增加与CO2积聚。消化道粘膜pH值(pHi)是目前反映胃肠组织细胞氧合状态的指标。

2.早期液体复苏:

在脓毒症中由于血管收缩舒张功能异常和通透性增加,机体在早期就出现了血容量降低,组织器官出现低灌注状态,因此及时进行有效液体复苏成为脓毒症治疗的关键措施。有证据表明,早期液体复苏有助于改善脓毒症休克患者的预后,脓毒症治疗指南也提出脓毒症早期目标指导性治疗(EGDT)策略,提出6h内应达到:(1)中心静脉压(CVP)8-12mmHg;(2)平均动脉压(MAP)≥65mmHg;(3)尿量≥0.5ml/kg/h;(4)ScvO2≥70-或SvO2≥65-

3.控制感染:

(1)获取生物学证据。尽可能在使用抗生素之前留取生物学标本,进行细菌/真菌培养,标本包括血液、痰液、尿液、伤口分泌物等标本,培养结果有助于进行针对性的使用抗生素治疗。但并非脓毒症所有的生物学标本培养都会有阳性结果。

(2)使用抗生素。由于早期不可能很快获得细菌培养的结果,因此脓毒症早期应尽快给予经验性抗生素治疗,所谓经验性抗生素治疗应是根据本地区细菌流行病学特点和疾病的特点,针对性的选择一种或多种抗生素,所选抗生素应对所有可能的病原微生物(细菌/真菌)均有效,并能到达足够的治疗浓度,同时根据病情进行疗效评估,既保证疗效又要防止发生细菌耐药。一旦获得细菌培养结果,应根据药敏结果结合临床情况尽快改为靶向治疗,使用有效地窄谱抗生素。合理进行经验性抗生素治疗和靶向治疗,是避免抗生素滥用和发生抗生素耐药的重要措施。

(3)祛除感染源。在脓毒症治疗的同时,即应该积极寻找引起感染的原因,如涉及到外科感染(如化脓性胆管炎脓肿形成、肠梗阻、化脓性阑尾炎等),应及时手术干预,清除病灶或进行引流;如为医源性材料感染(如静脉导管、导尿管或植入人工器材等)应及时取出材料并作微生物培养。

4.血管活性药物:血管活性药物的应用最好在便于进行血流动力学监测的ICU内进行。

(1)如果液体复苏后仍不能使患者的血压和脏器低灌注状态得到改善,则应给与血管活性药物升压治疗,而如果患者面临威胁生命的休克时,即使其低容量未被纠正,此时亦应该给予升压治疗。

(2)对于出现脓毒性休克的病人,去甲肾上腺素和多巴胺是首选药物,此外亦可选择多巴酚丁胺、血管加压素等。

(3)对于出现心脏低心输出量时,多巴酚丁胺是首选的心肌收缩药物。

需要注意的是,如果患者处于严重代谢性酸中毒情况下(PH<7.15),使用血管活性药物效果往往欠佳,需积极纠正酸中毒

5. 糖皮质激素:严重脓毒症和脓毒症患者往往存在肾上腺皮质功能不全,因此对于经液体复苏后仍需给予升压药物维持血压的患者,可以考虑给予小剂量的糖皮质激素治疗,通常选择氢化可的松,每日剂量在200-300mg范围。

6. 机械通气辅助通气:对严重脓毒症患者在出现急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)时,应及时进行机械通气治疗以缓解组织缺氧状态,并且建议选择低平台压、小潮气量通气、允许性高碳酸血症的保护性肺通气策略。

7. 血糖控制:脓毒症患者存在胰岛素抵抗情况,而循证医学证实脓毒症患者的血糖过高是其不良预后的危险因素,因此应把脓毒症患者的血糖应控制在合理的水平(<8.3mmol/L),但同时应注意防止患者发生低血糖,因此应加强血糖监测。既往强调脓毒症患者进行强化血糖控制,但近年来的研究证实强化血糖控制并未显著降低患者的整体病死率,反而容易导致严重的低血糖发生。

8. 重组人体活化蛋白C(rhAPC):对于出现脏器功能衰竭的脓毒性休克患者,除外出血风险等禁忌后,可以给予rhAPC,但同时应密切监测其凝血功能状态。但由于后期的大型临床对照研究未能再次证实rhAPC的疗效,目前rhAPC的应用尚存争议。

此外,可给予适当镇静,加强肾脏、肝脏等脏器支持,防止出现应激性溃疡、深静脉血栓、DIC等并发症等治疗。

9. 早期目标指导性治疗和集束化治疗。为了更好的落实脓毒症治疗指南,规范严重脓毒症和脓毒性休克的治疗,目前推荐将上述脓毒症治疗指南的重要措施进行组合,形成一套措施,即早期目标指导性治疗和集束化治疗。

(1)早期目标指导性治疗(EGDT)是指一旦临床诊断严重脓毒症合并组织灌注不足,应尽快进行积极的液体复苏,并在出现血流动力学不稳定状态的最初6h内达到以下目标:中心静脉压8-12 mmHg;中心静脉氧饱和度(ScvO2)≥70-;平均动脉压(MAP)≥65 mmHg;尿量>0.5 ml/kg/h。

(2)早期集束化治疗(sepsis bundle)包括早期血清乳酸水平测定;在应用抗生素前获取病原学标本;急诊在3h内、ICU在1h内开始广谱抗生素治疗;执行EGDT并进行血流动力学监测,在1-2h内放置中心静脉导管,监测CVP和ScvO2;控制过高血糖;小剂量糖皮质激素应用;机械通气平台压<30mmHg及小潮气量通气等肺保护策略;有条件可使用rhAPC。早期集束化治疗策略的实施,有助于提高临床医师对脓毒症治疗指南的认知和依从性,并取得较好的临床疗效。但是,近年来不同的研究者从不同角度对集束化治疗提出疑问,而且集束化治疗容易忽视脓毒症患者个体化差异。由于脓毒症的根本发病机制尚未阐明,因此判断集束化治疗的综合收益/风险并非轻而易举,期待更多的临床证医学研究和国际国内合作研究对其进行评估和完善。 [6]

脓毒症病情凶险,病死率高,大约有9-的脓毒症患者会发生脓毒性休克和多器管功能不全,重症监护室中一半以上的死亡是由脓毒性休克和多器官功能不全引起的,脓毒症成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。研究表明,出现脏器器官衰竭、休克、多重感染、严重的潜在疾病的患者预后较差。 [7]

治疗和预防脓毒症最有效的方法是以脓毒症的发病机制为基础进行治疗和预防,但是遗憾的是目前脓毒症的发病机制仍未完全阐明,在这种情况下,针对发病原因应做好临床各方面的预防工作,努力降低诱发感染的危险因素对脓毒症的治疗和预防有着重要作用。随着医学研究的进步,大样本、多中心的临床随机对照研究会给脓毒症的治疗带来更多的循证医学证据,未来脓毒症机制的阐明一定会为脓毒症的治疗和预防带来新的希望。

脓毒症的并发症实质是脓毒症病理生理各阶段过程中的临床表现,常见的并发症包括休克、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症、深静脉血栓形成应激性溃疡代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血(DIC)直至多器官功能不全。掌握其发病机制有助于更好的防治其并发症。

提倡健康饮食生活,避免进食容易引起肠道感染的不洁饮食,避免暴饮暴食及过度饮酒。

脓毒症的患者原发病、病因、病变程度、波及的脏器范围都可以不同,在疾病诊治过程中,注重落实脓毒症治疗指南、实施规范化治疗和强调个体化治疗同样重要。脓毒症发病率、死亡率高,要注重易患人群的感染预防,同时给予感染患者及时有效的早期治疗,防治进一步发展为脓毒症。

脓毒症的病理机制常常涉及全身多个系统,引起多器官功能损伤。大量循证医学证据已经说明,单一的治疗方式不能去得良好的效果,因此在脓毒症的治疗中提倡早期集束化治疗,尽早有序地使用对脓毒症治疗的一些重要措施。

目前对脓毒症的治疗还没有根本性突破,原因在于脓毒症的发病根本机制仍未能阐明,目前针对脓毒症的治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上。脓毒症发病机制的复杂性在于感染导致释放的炎症介质通过神经-内分泌-免疫系统动员了全身多种细胞和多个脏器系统,构成了复杂的网络机制,这一系统具有级联放大、相互制约的特点,寻找在这个网络结构中的关键平衡点进行免疫调理可能会对脓毒症的治疗带来新的突破。

脓毒症是环境因素与遗传因素共同作用的复杂疾病,研究表明遗传因素影响机体对炎症的反应性和脓毒症的转归。随着基因检测技术和生物信息学的发展,这一领域的突破将为脓毒症的早期诊断、预后分析和基因治疗提供新的可能。

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