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杂质

杂质在药学中是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面,必须保持药物的纯度,降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素,如药物中含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性;杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。 [1]

由于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全,以及反应的中间产物、反应的副产物等造成药品原料中杂质的存在。如对乙酰氨基酚生产中乙酰化反应为可逆反应,终产品中必然会残留对氨基酚;在熊去氧胆酸中检测出痕量的胆酸就是由于生产原料的纯度不够引起的;有科学家在炔诺酮中利用薄层色谱法(TLC),高效液相色谱法(HPLC)和光谱技术检出了2个杂质:3,17a-二乙烯基-13-乙基-3,5-甾烯-17酮和17a-乙烯基-13-乙基-4-甾烯-17-酮,前者是合成中乙烯化步骤中过乙烯化副产物的酸催化脱氢产物,后者是合成中Birch还原中的副产物。由于原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留所造成的药物的杂质。如氨苄青霉素在提纯过程中,有机溶媒因结合情况和干燥条件的不同,存在不同程度的残留,主要是二氯甲烷、异丙醇、丙酮等;丁胺卡那霉素在生产过程中需用乙醇进行多次重结晶精制,原料药中残留乙醇等。 [2]

药物在储存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质。如麻醉乙醚在储存过程中遇空气易氧化成有毒的过氧化物;甘汞放置较久或保存不好,能分解生成巨毒的升汞与汞;甲苯咪唑有A、B、C三种晶型,其中C为有效晶型,B未经药理试验证实其作用,而A为无效晶型,这样除C晶型外其余的晶型则可能都为杂质 [3] 。药物在贮存过程中发生的水合、氧化、环开裂等降解反应而产生的降解产物。如依那普利的酯基水解生成依那普利拉,后者又可环化成二酮派嗪。药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。如在某些药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质,经过对杂质LC-MS、GC-MS、UV等图谱的分析鉴定为胶囊壳的防腐剂成分;抗尿失禁药盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)中的2个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含有的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的。

如放射性药品中的衰减;生物制品中异常表达的蛋白质等原因都可能引入药物的杂质;手性化合物的光学异构体等因素也可能引入药物的杂质;中草药制剂中的残留农药等。

药物的杂质与药品安全性的关系是一个受很多因素影响的复杂的关系,通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性,有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全性,严重的可能产生毒性作用。

如β-内酰胺环作用生成的青霉噻唑蛋白具有免疫原性,是其外源性过敏源,贮存过程中Β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物是内源性过敏源,这些都是Β-内酰胺类抗生素容易引发过敏反应的原因;此外如杂环药物中最常见的合成杂质N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢基吡啶(MPTP)能选择性地破坏黑质和苍白球的多巴能神经元,诱发与帕金森氏症类似的症状;四环素中的降解产物引起范科尼综合症;甲氨蝶呤的副产物产生发热反应等。

手性化合物有的对映体药理作用相同但程度不同,而有的作用具有互补性,但大多数药物的光学异构体会影响药物的效能,甚至是严重的不良反应。有报道称 手性化合物的光学异构体对药物效能的影响主要表现在以下几个方面:使药物效能降低:如喹诺酮类抗生素氧氟沙星外消旋体的作用仅为左消旋体的一半;药理作用相反:如扎考比利的R-对映体为5-HT3受体拮抗剂,而S-对映体为5-HT3受体激动剂;产生严重的不良反应:如沙利度胺(Thalidomide)R-异构体及其体内的两个代谢产物均有很强的对胚胎毒性和致畸作用。

药物中的所有杂质都会不同程度地影响药物的稳定性和安全性,因此有必要在药物的生产和贮存过程中严格的控制药物杂质的含量,杂质检查是控制药物质量的一项重要指标。药物的杂质检查分为一般杂质检查和特殊杂质检查。

对于一般杂质的检查,《中国药典》规定了氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐以及酸碱度、澄清度、溶液的颜色、干燥失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、有机溶剂残留量等项目的检查方法及限度。 [4]

特殊杂质通常是指药物在生产和贮存过程中,因为药物的性质、生产方式和工艺条件等因素而引入的杂质。这类杂质随药物的不同而不同,由于特殊杂质多种多样,所以检查方法也不尽一致,常用的方法有以下几种:

1.物理法:利用药物与杂质在嗅、味、挥发性、颜色、溶解性及旋光性等方面的差异,检查所含有的杂质是否符合杂质限量规定。

2.化学反应法:通常有容量分析法、重量分析法、比色法和比浊法等方法。

3.化学分析法:常用的有紫外分光光度法、毛细管区带电泳法(CZE)、高效毛细管电泳法(HPCE)。如用紫外分光光度法检测三磷酸胞苷二钠在280nm与260nm波长处测吸收度,比值应为2.00~2.20 [5]

4.色谱法:这是目前最常用也最有效的药物杂质分析方法,由于灵敏度高、准确性好、简单、易行、快速高效等特点,现越来越多的被各国药典用于控制药物的杂质。

(1)纸层析法(P.C)

取一定量的供试品杂质限量对照溶液,于同一色谱滤纸上点样,展开后比较杂质斑点的个数、颜色或荧光强度等。通常用于极性较大的药物或放射性药物的杂质检查,该法展开时间长、斑点较为扩散、不能用强酸等腐蚀性显色剂,因此应用范围较小。

(2)薄层层析法(TLC)

类似P.C法,由于方法简便易行,只需较少的实验设备,在药物杂质检查中应用十分广泛,在各国药典中都有多种药物采用此方法检查药物的杂质。一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物或分解产物等特殊杂质称为有关物质,将甾体类药物中的特殊杂质称为其它甾体。TLC常用目视比较法确定药品中杂质的含量是否超出限量,这只是一种半定量的方法,同时由于灵敏度受操作条件影响较大,所以有时候难以满足快速分析的需要。

(3)高效液相色谱法(HPLC)

作为一种比较成熟的方法因其分离效能高、专属性强和检测灵敏等特点已被广泛应用于药物的杂质检查中,其检测杂质的灵敏度可达到0.1-或者更低,并可获得很好的准确度和精密度,且重复性好。可以根据不同的分析对象选择不同分离机制的色谱类型,如正相、反相、分配等。但HPLC法也有一些不足之处,如缺乏通用、灵敏的检测器,反相HPLC色谱柱的填料只能在一定的pH范围内使用,分析碱性药物时易产生拖尾;另外对强保留物质的分析时保留时间过长,如对沙丁胺醇及杂质分析时,biserher的保留时间超过了30min等。这些缺点限制了HPLC在药物杂质检查中的应用。

(4)气相色谱法(GC)

主要用于挥发性有机杂质和有机溶剂残留量的检查,特别是对中药的有机农药的残留检查更为有效。

基因毒性杂质能直接作用于人体中的DNA,造成DNA损伤而具有致癌、致畸或致突变的性质。少量的基因毒性杂质也能对人体造成极大的损害,对基因毒性杂质的研究已引起了药物研究者的广泛关注。由于基因毒性杂质危险性极大,美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)规定了毒理学担忧阈(TTC):人在长期用药时,潜在毒性杂质每日摄入量不能超过1.5g。 [6]

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