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朊病毒

朊病毒又称蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质,是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质

朊是蛋白质的旧称,朊病毒意思就是蛋白质病毒,朊病毒(prion virus)严格来说不是病毒,是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的可自我复制并具感染性的因子。(严格来说,朊病毒由于没有DNA或RNA,并不能进行自我复制。它的复制方式是:朊病毒(SC型PrP型蛋白)接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白,导致C型的变成了SC型。

朊病毒是一类能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变的传染性的病变因子,美国生物学家斯垣利普鲁辛纳Prusiner认为它是一种蛋白质侵染颗粒。

用朊病毒命名朊粒(prion)不大恰当,朊粒的生物性状与病毒差异很大,它的发现,提示在传统的传染病病原微生物寄生虫之外,又增加了一种全新类型的病原因子,因其构造极为特殊,所以其生物学位置还未确定。

朊病毒与常规病毒一样,有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性,但它比已知的最小的常规病毒还小得多(约30~50nm);电镜下观察不到病毒粒子的结构,且不呈现免疫效应,不诱发干扰素产生,也不受干扰作用。朊病毒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变,最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊病毒病和艾滋病并立为世纪之最危害人体健康的顽疾。

早在三百年前,人类在绵羊和小山羊中首次发现了感染朊病毒病的患病动物。因患病动物的奇痒难熬,常在粗糙的树干和石头表面不停摩擦,以致身上的毛都被磨脱,而被称为“羊瘙痒症”。该病广泛传播于欧洲和澳洲,潜伏期为18到26个月,患病动物兴奋、丧失协调性、站立不稳、瘙痒、瘫痪直至死亡。后来又相继发现了传染性水貂脑软化病、马鹿鹿的慢性消瘦病、猫的海绵状脑病等等。经病理性研究表明,这些病都侵犯动物中枢神经系统,随病程进展,在神经元树突和细胞本身,特别是在小脑区星形细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化,星形细胞胶质增生,灰质中出现海绵状病变。这些病均以潜伏期长、病程缓慢、进行性脑功能紊乱、无缓解康复、终至死亡为主要特征。成为人类关注焦点的家畜朊病毒当推1996年春天英国蔓延的“疯牛病”,它不仅引起英国一场空前的经济和政治动荡,而且也波及了整个欧洲,加上法国克罗伊茨菲尔德雅各布氏症(简称克雅氏综合症,人类的一种朊病毒病)患者增多,人们很自然与食用来自英国的进口牛肉相联系,因而引起极大恐慌。尽管后来找出了法国克雅氏综合症的主要原因是医源性传染,但其它一些例证却又排除不了疯牛病与人类朊病毒病的关联性。

20世纪60年代,英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏DNA和RNA后,其组织仍具感染性,因而认为“羊瘙痒症”的致病因子并非核酸,而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识,也缺乏有力的实验支持,因而没有得到认同,甚至被视为异端邪说。1947年发现水貂脑软化病,其症状与“羊搔痒症”相似。以后又陆续发现了马鹿鹿的慢性消瘦病(萎缩病)、猫的海绵状脑病。最为震惊的当首推1996年春天“疯牛病”在英国以至于全世界引起的一场空前的恐慌,甚至引发了政治与经济的动荡,一时间人们“谈牛色变”。1997年,诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利普鲁辛纳Stanley B.P Prusiner,因为他于1982年发现发现了一种新型的生物朊病毒Prion。“朊病毒”最早是由美国加州大学旧金山分校动物病毒学家Prusiner等提出的,在此之前,它曾经有许多不同的名称,如非寻常病毒、慢病毒、传染性大脑样变等。多年来的大量实验研究表明,它是一组至今不能查到任何核酸,对各种理化作用具有很强抵抗力,传染性极强,分子量在2.7万~3万的蛋白质颗粒,它是能在人和动物中引起可传染性脑病TSE的一个特殊的病因。

从理论上讲,“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”,即DNA~DNA,而朊病毒蛋白是PrP→PrP,是为“自他复制”。这对遗传学理论有一定的补充作用。但也有矛盾,即“DNA→蛋白质”与“蛋白质→蛋白质”之间的矛盾。对这一问题的研究会丰富生物学有关领域的内容;对病理学、分子生物学、分子病毒学分子遗传学等学科的发展至关重要,对探索生命起源与生命现象的本质有重要意义。从实践上讲,其对人畜健康;为揭示与痴呆有关的疾病(如老年性痴呆症帕金森病)的生物学机制、诊断与防治提供了信息,并为今后的药物开发和新的治疗方法的研究奠定了基础。

朊病毒已经超出了经典病毒学的生物学概念,研究表明,蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化,由良性变为恶性,即变为具有传染性的蛋白质颗粒,这一观点向传统观点提出了强有力的挑战。由朊病毒引起的疾病不断被发现并相继被确认,不论在人群中还是在动物群中的发病率在全球范围内呈上升趋势,因而对朊病毒的研究不仅有重大的理论意义,同时还有迫切的现实意义。它的理论意义在于开辟了生物医学研究的一个新领域,要求细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、蛋白质化学、分子病毒学、神经病理学等多学科的紧密合作来回答朊病毒带来的一系列问题;它的现实意义在于发展准确可靠的诊断技术,全面监测、检测朊病毒病,特别是做到对疯牛病和医源性感染的早期预防。

80年代Merz等人在电子显微镜下发现了羊瘙痒病相关纤维是至今朊病毒唯一的可见形态。它是一种特殊的纤维结构,它的存在形式有两种,Ⅰ型纤维直径为11~14纳米,由两根直径为4~6纳米的原纤维相互螺旋盘绕而成,螺距为40纳米不等;Ⅱ型纤维由4根相同的原纤维组成,每两根之间的间隙为3~4纳米,Ⅱ型纤维的直径为27~34纳米,每100~200纳米即出现一个狭窄区,狭窄区的直径约9~11纳米。

斯坦利普鲁辛纳经过多年的研究,终于初步搞清了引起瘙痒病的病原体即朊病毒的一些特点。他发现朊病毒大小只有30一50纳米,电镜下见不到病毒粒子的结构;经负染后才见到聚集而成的棒状体,其大小约为10~250 x 100~200纳米。通过研究还发现,朊病毒对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。对物理因素,如紫外线照射、电离辐射、超声波以及160~170℃高温,均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂,如甲醛、羟胺核酸酶类等表现出强抗性。能抵抗蛋白酶K的消化。在生物学特性上,朊病毒能造成慢病毒性感染而不表现出免疫原性(没有引起免疫系统察觉的原因是,它们的“安全形式”从个体出生的一刻起就存在于体内。 “危险”朊毒体与之的差别只是它们的折叠结构有差别),正常表达的朊蛋白(PrP)构象的二级结构中α螺旋占42-、β折叠占3-;而异常构象朊蛋白的α螺旋占3-、β折叠占43-,具有强致病性。PrP和PrP的一级结构没有差别,正常动物脑中只有PrPc,没有PrPBc。PrPc和PrPBc间由α螺旋向β折叠的转变即朊病毒蛋白的形成过程。巨噬细胞能降低甚至灭活朊病毒的感染性,但使用免疫学技术又不能检测出有特异性抗体存在,不诱发干扰素的产生,也不受干扰素作用。总体上说,凡能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法,均可能使朊病毒失活;能作用于核酸并使之失活的方法不一定导致朊病毒失活。由此可见,朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。普鲁辛纳将此种蛋白质单体称为朊病毒蛋白PrP

朊病毒具体的活动和复制机制还不是很清楚。

推测朊病毒仅由蛋白质组成,没有核酸。一种学说认为朊病毒的蛋白质能为自己编码遗传信息。这种假说与传统的分子生物学中的“中心法则”是相违背的,因为朊病毒没有核酸。于是人们假设朊病毒的复制可能的方法,一认为是通过逆转译过程产生为朊病毒编码的DNA或RNA(如后者情况还需要逆转录)必须存在逆转译酶,甚至还要有逆转录酶。二为蛋白质指导下的蛋白质合成,即蛋白质本身可作为遗传信息。在这之前,科学家认为所有的病原体都有可复制的核酸(细菌、病毒等等)。

最引起当今科学家兴趣和关注的是朊病毒的复制机理。由于朊病毒是一种只含有蛋白质而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主细胞内生存。因此,合成朊病毒所需的信息,有可能是存在于寄主细胞之中的,而朊病毒的作用,仅在于激活在寄主细胞中为朊病毒的编码的基因,使得朊病毒得以复制繁殖。

研究人员发现了一个突破口:这种具有感染性的因子主要由被称为PrP的蛋白质组成的。这种蛋白质可以在细胞的质膜上找到(具体功能还不了解),但是与具有感染性的因子PrpSC与正常因子PrPC在形状上有一点不同。科学家推测这种变形的蛋白质会引起正常的PrPC转变成具有感染性的蛋白质,这种连锁反应使得正常的蛋白质和致病的蛋白质因子都成为新病毒的材料。在这个假说被提出来以后,产生PrP的基因被抽离出来,产生不同形状的突变基因被成功的定义和复制,研究实验鼠的结果为这个假说提供了支持,这些证据是强有力的,但并不是无可争议的。进一步研究发现,朊病毒蛋白是人和动物正常细胞基因的编码产物(人的该基因位于第20号染色体短臂)。

朊病毒通过不断聚合,形成自聚集纤维,然后在中枢神经细胞中堆积,最终破坏神经细胞。

根据脑部受破坏的区域不同,发病的症状也不同,如果感染小脑,则会引起运动机能的损害,导致共济失调;如果感染大脑皮层,则会引起记忆下降。变异性克雅氏病的致死率较高。

除上文提到的几种由朊病毒引起的疾病均发生在动物身上外,人的朊病毒病已发现有4种:库鲁病Ku-rmm、克雅氏综合症CJD格斯特曼综合症GSS及致死性家族性失眠症FFI。临床变化都局限于人和动物的中枢神经系统。病理研究表明,随着朊病毒的侵入、复制,在神经元树突和细胞本身,尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化,星状细胞胶质增生,灰质中出现海绵状病变。朊病毒病属慢病毒性感染,皆以潜伏期长,病程缓慢,进行性脑功能紊乱,无缓解康复,终至死亡为特征。

朊病毒的传播途径包括,食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤;医源性感染,如使用脑垂体生长激素促性腺激素硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用,由于它不含核酸,用常规的PCR技术还无法检测出来。朊病毒存在变异和跨种族感染,具有大量的潜在感染来源,主要为牛、羊等反刍动物,未知的潜在宿主可能很广,传播的潜在危险性不明,很难预测和推断。朊病毒可感染多个器官,已知的主要为脑髓,但在潜伏期内除中枢神经系统外,各种组织器官均有感染,且感染多途径,除消化道外,神经系统、血液均可感染,预防难度大,人畜一旦发病,6个月至1年全部死亡,100-的死亡率。

对于人类而言,朊病毒病的传染有两种方式。其一为遗传性的,即人家族性朊病毒传染;其二为医源性的,如角膜移植、脑电图电极的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂体的生长激素等。至于人和动物间是否有传染,尚无定论,这有待于科学家的进一步研究证实。

朊毒体似乎在直接与受感染的组织接触时感染性很强。例如,人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染格斯特曼综合症Creutzfeldt-Jakob疾病或变异性克雅氏病nvCJD,或通过脑部外科手术的仪器传染(朊病毒可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器)。通常也认为,食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病,特别是可以引起朊病毒在世代间积累的同类相食或类似的行为,例如太平洋一个小岛上发生的库鲁病。虽然这种风险没有被证明,但是现代农场不接受给反刍动物喂养反刍动物蛋白质粉末就是一个警惕。

由于朊病毒病尚无有效的治疗方法,因此只能积极预防。其方法主要有:

①消灭已知的感染牲口,对病人进行适当的隔离

②禁止食用污染的食物,对神经外科的操作及器械进行消毒要严格规范化,对角膜及硬脑膜的移植要排除供者患病的可能

③对有家庭性疾病的家属更应注意防止其接触该病。

国家政策:

一是堵漏洞,严把海关进出口国门,严禁从疯牛病疫区进口动物源性饲料、生物制品和与牛相关制品;二是查内源,加强对本土羊瘙痒病的筛查,监测疯牛病,预防医源感染;三是强基础,加强对朊病毒发病机理、传染途径、灭活消毒手段的研究。如瘟疫爆发,国家应该封锁国境线、关闭机场与港口,捕杀与其有关联的动物(中间宿主)。

至今还没有明确的答案。因为已经证明,不同的动物之间,朊病毒病的传染是与朊病毒蛋白氨基酸差别程度有关的。疯牛病的高发是与牛饲料添加剂中存在携带朊病毒的绵羊组织密切相关的。牛和羊的朊病毒蛋白有7个氨基酸的差别,而仓鼠与小鼠有16个氨基酸的不同,致使小鼠难于被仓鼠朊病毒感染。牛和人之间有30多个氨基酸的差别,远远大于仓鼠与小鼠之间的差别,似乎疯牛病不可能传染给人。但是已经证实人朊病毒可传染小鼠,人与小鼠PrP基因有28个密码子的区别;在英国已有两位拥有“疯牛病”牛的农场主死于克雅氏综合症。英国4例新发现患者中,其中3位生活在疯牛病频发区。因而不能排除疯牛病传播给人的可能性。

由于朊蛋白分子(PrPc)本身不能致病,而必须发生空间结构上的变化转化为朊病毒(PrPsc)才会损害神经元。这一变化恰恰是朊病毒胁迫所致的。即一个致病分子先与一个正常分子结合,在致病分子的作用下,正常分子转变为致病分子,然后这两个致病分子分别与两个正常分子结合,再使后者转变为致病分子。周而复始,通过多米诺效应倍增致病。由此可见,致病的基本条件有二,一是具有朊病毒,二是具有朊病毒蛋白。

上述推测是否有根据?答案是肯定的。动物实验证明,接种朊病毒可使动物患病。应用基因操作方法去除朊病毒基因的小鼠,即使导入朊病毒也不会感染。

人类格斯特曼综合症和致死性的家族性失眠症已被确定是由于编码该蛋白的基因发生了突变,因此具有遗传性,这些突变致使所编码的蛋白质结构不稳定,易于转变为朊病毒。已鉴定到数十个传播的家族。克雅氏综合症中10-15-由基因突变所致,现已鉴定到百来个传播的家族。库鲁病则被确定为传染性的疾病。

1982年普鲁宰纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”,以后魏斯曼等人对其逐步完善。其要点如下:①朊病毒蛋白有两种构象:细胞型(正常型PrPc)和搔痒型(致病型PrPsc)。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在α螺旋,而PrPsc有多个β折叠存在,后者溶解度低,且抗蛋白酶解;②Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc,实现自我复制,并产生病理效应;③基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定,至一定量时产生自发性转化,β片层增加,最终变为Prpsc型,并通过多米诺效应倍增致病。

从这一假说我们可以知道:1、朊病毒是蛋白质,没有通常我们认为是遗传物质的DNA、RNA等成分;2、与朊病毒相对应的是具有正常功能的蛋白质,即朊病毒是正常功能的蛋白质空间结构变异所形成。

由于朊病毒并没有属于自己的遗传信息,那么它遗传信息的必然来源于他的“宿主”的细胞核。因此,朊病毒其实是“宿主”自身的遗传信息编码所形成的。编码朊病毒的遗传信息,至少在细胞核的染色体基因中是相同的,只是在多肽链形成后,还要经过一系列的修饰过程,一种可能是这些修饰过程中的一些过程出现错误,导致正常的蛋白质空间结构变异为异常的结构。第二种可能是这一修饰过程也没有出现错误,而是在正常的蛋白质形成后,由于外界因素导致了正常蛋白质的变异,使之成为所谓的“朊病毒”。

所以我们可以把“朊病毒”定义为动物(包括人类)细胞在正常的蛋白质的生成过程中,或正常的蛋白质生成后,由于某一异常因素,而导致了蛋白质空间结构变异所形成的!

由以上定义,我们继续讨论朊病毒的传染性。据2005年《细胞》杂志所刊登的美国科学家的结论,利用少量的“朊病毒”分子,可以将大量的正常的蛋白质变为“朊病毒”,即少量变异的蛋白质分子可以将正常构型的蛋白质变为变异的分子。这以结果解释了为什么少量“朊病毒”能够导致机体的功能丧失。

从“朊病毒”的本质来看,它是空间构型改变的正常蛋白质,是正常蛋白质变性所致。

动物体内的蛋白质种类非常的多,功能也有很大的差别,每一种蛋白质的变性都会导致其原有功能的丧失或减弱。由于神经系统的脆弱性,其某一蛋白质组织的变性就可以造成整个系统很大的损坏,从而导致疾病的发生。

迄今为止发现,并不是所有的朊蛋白都是危险的。事实上,它们存在于很多植物和动物中。正因为如此,科学家认为这些变形的蛋白质可能为它们的寄主带来了一些好处。这个假设在对一种特定的藓类植物进行研究的时候被证实。正常情况下,当一个地方的藓与另一个地方的藓长得足够它们的外层细胞相互接触时,病毒会从一个受感染的藓的部分传播到另一个没有受感染的藓的部分。但是,朊蛋白似乎会绕到被感染的藓的边缘部分--这可以引起藓边缘部分的细胞死亡,从而形成一个屏障,阻止病毒穿过,使藓避免受到污染。

1965年,布赖恩科克斯博士BrianCox在酵母中发现了一种只有蛋白质参与的奇怪的遗传,他们把它称为[PSI+]因素([PSI+]element)。1994年,美国国立卫生研究院NIH的里德维克尼博士ReedWickner提出假说,认为[PSI+]和另一个遗传因子[Ure3]都是朊病毒,很快他们注意到热休克蛋白heat shock proteins(又称分子伴侣)molecular chaper oneHsp70,Hsp104等可以调控[PSI+]的形成。随后几个实验室的研究显示出了氨基酸序列如何影响PSI蛋白质Sup35p在它的朊病毒和非朊病毒状态间转化。芝加哥大学的SusanLindquist博士认为,朊病毒转换在某种情况可能是有利的,这使得它们在进化中得以保留。

另外,有关的研究指出朊病毒还可能与细胞分化有关,这个过程由干细胞推动,把细胞功能专业化(例如肌肉细胞和血细胞)。

对朊病毒的研究侧重两个方面。

其一,朊病病毒本身的分子结构、遗传机制、增殖方式、传递的种间屏障、毒株的多样性等

其二,朊病病毒的致病机理及治疗方法等。其中对有些问题已有了实质性的进展。如测定了一些朊病毒蛋白分子结构,建立了分子模型;测定了PrP基因的结构及编码蛋白的序列,并比较了人、仓鼠小鼠、绵羊、、水貂之间PrP的同源性均高于80-;已测定的25种非人灵长类动物和人PrP序列的同源性为92.9-~99.6-;建立了朊病毒的疾病谱;1994年又发现了新型克一雅氏综合症(vCJD);1997年WHO TSEs专家会议提出了各种人朊病毒的诊断标准,诊断方法也时有报道,如生物测定法、单克隆抗体法等;2000年2月,美国政府宣布,在用老鼠做实验后发现,环四吡咯(cyclic tetrapyrrole)可用于治疗和预防“疯牛病”及相关疾病。

尽管朊病毒的研究取得了许多成绩,但还有许多问题尚待解决。例如,朊病毒一个感染单位是许多PrPsc分子的聚合物还是若干个PrPsc分子混合物中为数不多的某种特殊分子;PrPc和PrPsc的精确结构及其在转变中产生的结构变化;体外试验产生的PrPc有无感染性;毒株多样性形成的机制;PrP的生理机能;朊病毒进入脑的通路和其与脑病变的关系;朊病毒病的诊断标准、防治药物、流行趋势预测等。

有关朊病毒的研究在过去的20世纪诺贝尔奖中曾分别于1976年和1997年两次获得诺贝尔生理学或医学奖

20世纪50年代初,居住在大洋洲巴布亚新几内亚高原的一个叫Fore的部落还处在原始社会,他们一直沿袭着一种宗教性食尸习惯,若干年后(一般5~30年)食尸者中不少人会出现震颤病最终发展成失语直至完全不能运动,不出一年被染者全部死亡。这种现代医学所说的震颤病,当地土语称之为“Kuru”。Fore部落原有160个村落、35000人,疾病流行期间80-的人皆患此病,整个民族陷入危亡。50年代后期,在世界卫生组织和澳大利亚政府的干预下禁止了这种人吃人的陋习,发病率逐渐下降。美国国立卫生研究院的Gajdusek和Gibbs与澳大利亚Zigas等人合作共同研究这种震颤性疾病,并通过一系列的实验证实震颤病与羊瘙痒症、人早老性痴呆属于同一病原感染,Gajdusek由此获得1976年诺贝尔生理学和医学奖。之后,各国科学家在震颤病方面又做了大量的研究工作,发现震颤病是一种神经系统慢性退化性疾病,其病理变化与动物的海绵状脑病很相似,并成功地构建了动物模型。

美国加州大学神经病学专家StanleyBPrusiner等提出,朊病毒是一种传染性蛋白质颗粒,不含有核酸,可自身复制,Prusiner凭借对朊病毒的研究获得1997年诺贝尔生理学和医学奖。

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