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DNA双螺旋结构

DNA双螺旋结构的提出开始便开启了分子生物学时代,使遗传的研究深入到分子层次,“生命之谜”被打开,人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。1953年,沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构,开启了分子生物学时代,使遗传的研究深入到分子层次,“生命之谜”被打开,人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。在以后的近50年里,分子遗传学、分子免疫学、细胞生物学等新学科如雨后春笋般出现,一个又一个生命的奥秘从分子角度得到了更清晰的阐明,DNA重组技术更是为利用生物工程手段的研究和应用开辟了广阔的前景。

DNA双螺旋结构

1952年,奥地利裔美国生物化学家查伽夫(E.chargaff,1905-2002)测定了DNA中4种碱基的含量,发现其中腺嘌呤与胸腺嘧啶的数量相等,鸟嘌呤与胞嘧啶的数量相等。这使沃森、克里克立即想到4种碱基之间存在着两两对应的关系,形成了腺嘌呤与胸腺嘧啶配对、鸟嘌呤与胞嘧啶配对的概念。

1953年2月,沃森(Watson)、克里克(Crick)通过维尔金斯看到了富兰克林(Rosalind Franklin)在1951年11月拍摄的一张十分漂亮的DNA晶体X射线衍射照片,这一下激发了他们的灵感 。他们不仅确认了DNA一定是螺旋结构,而且分析得出了螺旋参数。他们采用了富兰克琳和威尔金斯的判断,并加以补充:磷酸根在螺旋的外侧构成两条多核苷酸链的骨架,方向相反;碱基在螺旋内侧,两两对应。一连几天,沃森、克里克在他们的办公室里兴高采烈地用铁皮和铁丝搭建着模型。1953年2月28日,第一个DNA双螺旋结构的分子模型终于诞生了。

双螺旋模型的意义,不仅意味着探明了DNA分子的结构,更重要的是它还提示了DNA的复制机制:由于腺膘呤(A)总是与胸腺嘧啶(T)配对、鸟膘呤(G)总是与胞嘧啶(C)配对,这说明两条链的碱基顺序是彼此互补的,只要确定了其中一条链的碱基顺序,另一条链的碱基顺序也就确定了。因此,只需以其中的一条链为模版,即可合成复制出另一条链。克里克从一开始就坚持要求在发表的论文中加上“DNA的特定配对原则,立即使人联想到遗传物质可能有的复制机制”这句话。他认为,如果没有这句话,将意味着他与沃森“缺乏洞察力,以致不能看出这一点来”。在发表DNA双螺旋结构论文后不久,《自然》杂志随后不久又发表了克里克的另一篇论文,阐明了DNA的半保留复制机制。

DNA双螺旋结构

Rosalind Franklin(1920-1958)拍摄到的DNA晶体照片,为双螺旋结构的建立起到了决定性作用。但“科学玫瑰”没等到分享荣耀,在研究成果被承认之前就已凋谢。Franklin生于伦敦一个富有的犹太人家庭,15岁就立志要当科学家,但父亲并不支持她这样做。她早年毕业于剑桥大学,专业是物理化学。1945年,当获得博士学位之后,她前往法国学习X射线衍射技术。她深受法国同事的喜爱,有人评价她“从来没有见到法语讲得这么好的外国人。”

1951年,她回到英国,在剑桥大学国王学院取得了一个职位。那时人们已经知道了脱氧核糖核酸(DNA)可能是遗传物质,但是对于DNA的结构,以及它如何在生命活动中发挥作用的机制还不甚了解。就在这时,Franklin加入了研究DNA结构的行列,然而当时的环境相当不友善。她开始负责实验室的DNA项目时,有好几个月没有人干活。同事Wilkins不喜欢她进入自己的研究领域,但他在研究上却又离不开她。他把她看做搞技术的副手,她却认为自己与他地位同等,两人的私交恶劣到几乎不讲话。当时的剑桥,对女科学家的歧视处处存在,女性甚至不被准许在高级休息室里用午餐。她们无形中被排除在科学家间的联系网络之外,而这种联系对了解新的研究动态、交换新理念、触发灵感极为重要。

Franklin在法国学习的X射线衍射技术在研究中派上了用场。X射线是波长非常短的电磁波。医生通常用它来透视人体,而物理学家用它来分析晶体的结构。当X射线穿过晶体之后,会形成样一种特定的明暗交替的衍射图形。不同的晶体产生不同的衍射图样,仔细分析这种图形人们就能知道组成晶体的原子是如何排列的。Franklin精于此道,她成功地拍摄了DNA晶体的X射线衍射照片。

DNA双螺旋结构

Watson和Crick也在剑桥大学卡文迪许实验室进行DNA结构的研究,Watson在美国本来是在微生物学家指导下从事噬菌体遗传学研究的,他们希望通过噬菌体来搞清楚基因如何控制生物的遗传。派他出国学习并没有生硬地规定课题,甚至他从一个国家的实验室到另一个国家的实验室也能得到导师的支持或谅解。当他听了Wilkins的学术报告,看到DNA的X射线衍射图片后,认定一旦搞清DNA的结构,就能了解基因如何起作用。于是他不等批准,就决定先斩后奏从丹麦去伦敦学习X射线衍射技术了。至于Crick,他是个不拘小节又相当狂妄的聪明人,不太受“老板”Bragg欢迎,甚至一度有可能被炒鱿鱼。但是,当因为学术问题引起的误会消除后,老板照样关心他的工作,在那篇划时代的论文写成后,Bragg认真修改并热情地写信向《Nature》(《自然》杂志)推荐。这种现象在一个以学术为重的研究机构应该是正常的。人际关系对研究事业的干扰是轻微的。

Watson擅自选择,后来和Crick一起在那里做出划时代贡献的研究机构,在当时已经是一个闻名全球的单位英国剑桥大学卡文迪许实验室。这个实验室创立于1874年,麦克斯威尔、卢瑟福、玻尔等一批物理学大师都在这里工作过。创立至今,先后造就了近30位诺贝尔奖获得者。早在20世纪初,物理学家汤姆森领导这个实验室时,就形成了一个“Tea Break”习惯,每天上午和下午,都有一个聚在一起喝茶的时间,有时是海阔天空的议论,有时是为某个具体实验设计的争论,不分长幼,不论地位,彼此可以毫无顾忌地展开辩论和批评。历史证明这种文化氛围确实有利于学术进步,所以这种习惯已经被国外许多大学和研究机构仿效,就连国际学术会议的日程安排中,这个节目也是必不可少的。近十几年来,国内个别大学和科研单位的领导人也在试图推广这种做法。如果能够长期坚持下去,必有收获。在卡文迪许实验室里,Watson遇到了物理学家Crick,又得到机会向Wilkins、Franklin等X射线衍射专家学习,还有包括著名蛋白质结构专家的儿子在内一批科学家和他经常交换各种信息和意见,又得到实验室主任Bragg等老一辈的指导和鼓励,这些都是他取得成就的重要因素。而直接导致Watson集中精力从事DNA结构研究的契机,则是他得到美国主管部门资助去参加在拿不勒斯召开的学术会议,在那里他看到了Wilkins的X射线衍射图片。

创新者必须破除迷信,敢于向权威挑战。1953年的Watson和Crick都是名不见经传的小人物,37岁的Crick连博士学位还没有得到。受到前人的影响,他们原来按照3股螺旋的思路进行了很长时间的工作,可是既构建不出合理模型,也遭到结晶学专家Franklin的强烈反对,结果使工作陷于僵局。在发现正确的双股螺旋结构前2个月,他们看到蛋白质结构权威Pauling一篇即将发表的关于DNA结构的论文,Pauling错误地确定为3股螺旋。Watson在认真考虑并向同事们请教后,决然地否定了权威的结论。正是在否定权威之后,他们加快了工作,在不到两个月内终于取得了后来震惊世界的成果。

两位年轻科学家没有迷信权威,而且敢于向权威挑战,这需要勇气,更需要严肃认真的实验工作和深厚的科学功底。在科学界经常遇到的是年轻人对权威无原则的屈服,甚至Watson在开始知道鲍林提出的是三螺旋模型的一刹那,也曾后悔几个月前放弃了自己按三螺旋思路进行的工作。不过他们没有从此打住,而是为了赢得时间,加快了工作。因为他们相信这是智者Pauling千虑之一失,很快本人就会发现错误并迅速得出正确结论。Wilkins在Franklin不知情的情况下给他们看了那张照片。根据照片,整日焦虑于DNA结构发现的Watson和Crick立即领悟到了现在已经成为众所周知的事实两条以磷酸为骨架的链相互缠绕形成了双螺旋结构,氢键把它们连结在一起。他们在1953年5月25日出版的英国《Nature》杂志上报告了这一发现。双螺旋结构显示出DNA分子在细胞分裂时能够自我复制,完善地解释了生命体要繁衍后代,物种要保持稳定,细胞内必须有遗传属性和复制能力的机制。这是生物学的一座里程碑,分子生物学时代的开端,怎样评价其重要性都不过分。

在1953年2月底,33岁的Franklin已经在日记中写道,DNA具有两条链的结构。这时她已经确认这个生物分子具有两种形式,链外面有磷酸根基团。1953年3月17日,当Franklin将研究结果整理成文打算发表时,发现Watson和Crick破解DNA结构的消息已经出现在新闻简报中。4月2日,Watson、Crick和Wilkins的文章送交《Nature》杂志,4月25日发表,接着他们在5月30日的《Nature》杂志上又发表了“DNA的遗传学意义”一文,更加详细地阐述了DNA双螺旋模型在功能上的意义。1953年初, Watson和Crick构建出DNA分子双螺旋结构模型,而此时Franklin对这一进展并不知情。她更不知道的是,Watson和Crick曾看过她拍摄的能验证DNA双螺旋结构的X射线晶体衍射照片,并由此获得了重要启发。

Franklin的贡献是毋庸置疑的:她分辨出了DNA的两种构型,并成功地拍摄了它的X射线衍射照片。Watson和Crick未经她的许可使用了这张照片,但她并不在意,反而为他们的发现感到高兴,还在《Nature》杂志上发表了一篇证实DNA双螺旋结构的文章。

Watson在1968年出版的《双螺旋》一书中坦承,“Franklin没有直接给我们她的数据”。而Crick在很多年后也承认,“她离真相只有两步”。目前,科技界对Franklin的工作给予较高评价,对Wilkins是否有资格分享发现DNA双螺旋结构的殊荣存在很大争论。

1962年,当Watson、Crick和Wilkins共同分享诺贝尔奖时,Franklin已经因长期接触放射性物质而患卵巢癌英年早逝。

这个故事的结局有些伤感。按照惯例,诺贝尔奖不授予已经去世的人。此外,同一奖项至多只能由3个人分享,假如Franklin活着,她会得奖吗?性别差异是否会成为公平竞争的障碍?后人为了这个永远不能有答案的问题进行过许多猜测与争论。那么我们应该从中吸取什么教训呢?

英国剑桥大学的卡文迪许实验室,一直坚持这样的规定:每天下午六点整,老资格的研究人员来到实验室,宣布时间已到,要求每个人停止工作。如果谁不遵守,他们便引用Rutherford的话加以劝导。Rutherford说过:“谁未能完成六点前必须完成的工作,也就没有必要拖延下去,倒是希望各位马上回家,好好想想今天做的工作,好好思考明天要做的工作。”那是一天深夜,Rutherford披着外衣,又来到实验室检查,惊奇地发现有人还在做实验。由于低头,又十分专心,那学生没发现Rutherford站在他的身后。Rutherford轻声地问道:“你上午干什么?”学生回头一看,是Rutherford,他马上站起来,小心地回答:“做实验。”Rutherford又问:“那么,下午呢?”学生回答:“做实验。”Rutherford提高了声调,再问:“晚上呢?”学生以为老师在表扬他,得意地回答:“还是做实验。”Rutherford极为严肃地问:“你整天做实验,还有时间去认真思考吗?!”那学生低下了头。临走,Rutherford告诫他:“别忘了思考!”从此,卡文迪许实验室的人记住了Rutherford的忠告:“别忘了思考!”

由脱氧核糖和磷酸基通过酯键交替连接而成。主链有二条,它们似“麻花状”绕一共同轴心以右手方向盘旋, 相互平行而走向相反形成双螺旋构型。主链处于螺旋的外则,这正好解释了由糖和磷酸构成的主链的亲水性。DNA外侧是脱氧核糖和磷酸交替连接而成的骨架。所谓双螺旋就是针对二条主链的形状而言的。

包括A-DNAB-DNA Z-DNA

n三种DNA构型的比较

旋向

螺距

(nm)

碱基数

(每圈)

螺旋直径

(nm)

骨架

走行

存在条件

A型

右手

2.53

11

2.55

平滑

体外脱水

B型

右手

3.54

10.5

2.37

平滑

DNA生理条件

Z型

左手

4.56

12

1.84

锯齿型

CG序列

碱基位于螺旋的内则,它们以垂直于螺旋轴的取向通过糖苷键与主链糖基相连。同一平面的碱基在二条主链间形成碱基对。配对碱基总是A与T和G与C。碱基对以氢键维系,A与T 间形成两个氢键,G与C间形成三个氢键。DNA结构中的碱基对与Chatgaff的发现正好相符。从立体化学的角度看,只有嘌呤与嘧啶间配对才能满足螺旋对于碱基对空间的要求, 而这二种碱基对的几何大小又十分相近,具备了形成氢键的适宜键长和键角条件。每对碱基处于各自自身的平面上,但螺旋周期内的各碱基对平面的取向均不同。碱基对具有二次旋转对称性的特征,即碱基旋转180°并不影响双螺旋的对称性。 也就是说双螺旋结构在满足二条链碱基互补的前提下,DNA的一级结构产并不受限制。这一特征能很好的阐明DNA作为遗传信息载体在生物界的普遍意义。

大沟和小沟分别指双螺旋表面凹下去的较大沟槽和较小沟槽。小沟位于双螺旋的互补链之间,而大沟位于相毗邻的双股之间。这是由于连接于两条主链糖基上的配对碱基并非直接相对,从而使得在主链间沿螺旋形成空隙不等的大沟和小沟。在大沟和小沟内的碱基对中的N和O原子朝向分子表面。

螺旋直径2nm;螺旋周期包含10对碱基;螺距3.4nm;相邻碱基对平面的间距0.34nm。

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