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亨廷顿氏舞蹈症

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease, HD)是一种罕见的常染色体显性遗传病,又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病。患者一般在中年发病,出现运动、认知和精神方面的症状。亨廷顿舞蹈病临床症状复杂多变,患者病情呈进行性恶化,通常在发病 15~20 年后死亡。起病隐匿,进展缓慢,以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至痴呆为主要特征。病因是亨廷顿基因上多核苷酸重复序列的错误表达,从而影响不同的分子通路,最终导致神经功能失调和退化。

亨廷顿舞蹈病是一种全外显性的常染色体显性遗传病。在确认基因位点后,又经过多年研究才找到它的致病基因Htt(Huntingtin)。这个基因编码Htt蛋白(Huntingtinprotein),在它的第一个外显子中,包含了重复的CAG三联密码子。在HD中,这个三联密码子的重复次数会出现异常增加。拥有多36次CAG重复三联子的个体会患病。但如果重复次数为36~39个,则全外显性较低。三联子重复次数不稳定,在遗传到下一代时次数可发生改变。在大脑中表达的变异Htt蛋白通过不同分子机制导致神经功能退化。变异蛋白不仅促使该蛋白的异常功能增加而且导致正常功能的丧失。正常Htt蛋白本身具有多种细胞功能,Htt蛋白变异则导致这些功能障碍。蛋白变异常常首先表现为相关基因的表达异常,已有研究显示HD纹状体中有关神经传导的基因出现表达异常。另外,CAG的异常重复可以大规模影响分子间的相互作用,导致细胞内蛋白运输紊乱。Htt蛋白变异不仅打乱线粒体功能相关蛋白的基因调节,而且还和线粒体膜表面的蛋白反应,损伤呼吸链功能,妨碍线粒体固定到微管,影响线粒体动态融合与分裂并使钙传输增加。变异蛋白也可抑制自噬功能,促进凋亡,改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物和信号合成。

HD的患病率在不同人群中变异很大,西方人口的患病率是十万人中有4~8例。最近研究显示中国/日本HD患病率为0.40,而欧洲/北美以及大洋洲患病率为5.7。在中国文献中以前只有少数的个案报道,但随着对此病的认识,病例报道会逐渐增多。

亨廷顿舞蹈病(HD)的主要临床症状通常分为三大类,包括运动症状、认知功能障碍及精神障碍。此外,HD也会累及到其他系统,其他系统症状可为原发性也可为继发性的并发症。HD发病一般在40岁左右。不过,也有非常年轻或非常年长发病的案例。这些患者通常出现不典型的临床症状,比如儿童患者多表现为严重发育迟缓而表现为Westphal变异型,而老年患者的症状可能非常轻微。

HD的典型症状是舞蹈症。舞蹈症本身类似于左旋多巴引起的运动障碍。表现为短暂不能控制的装鬼脸、点头、手指跳动,随病情加重,不随意运动进行性加重,出现典型的舞蹈样不自主运动、吞咽困难、构音障碍。

HD的认知症状有时比舞蹈症早很多年出现。有研究发现,HD基因携带者中的40-有轻度认知功能障碍,且越接近发病其认知障碍越明显。这些早期变化严重影响患者功能。HD患者认知功能障碍的类型与其他神经退化疾病,如帕金森或阿尔茨海默病的类型不同。在HD疾病的早期,认知功能损害主要局限于单个脑功能域而不累及整个脑部。在疾病早期,患者不仅情节记忆会受到影响,执行功能障碍也比较明显。患者也可能有情感认知,特别是厌恶认知方面的缺陷。这可能严重妨碍他们的社会交往能力。执行功能障碍也是HD的一个主要问题。HD患者往往无法认识到症状的严重程度。随着病情的发展,患者痴呆症状常常恶化,不过即使是病情严重的案例,也仍可能保存部分认知功能。

HD的精神症状常常复杂多变,与疾病过程中的脑功能损伤相关。早在运动症状出现前,HD患者就有可能由于知悉家庭病史和疾病风险而产生焦虑,并可出现抑郁症状。随后,患者也可能出现性格方面的轻微变化,并出现攻击性行为和去抑制行为。

受疾病影响,HD患者会有睡眠障碍,如睡眠潜伏期延长,睡眠效率下降,夜间觉醒次数增加及深慢波睡眠减少。睡眠状况的改变与其他临床症状以及脑形态学变化的严重程度密切相关。

本病主要累及基底节和大脑皮质,以尾状核、壳核萎缩最明显,出现神经细胞脱失及胶质细胞增生。大脑皮质(特别是额叶)萎缩,特别是III、V和VI层的锥体神经细胞和小神经元脱失,没有胶质细胞增生。神经细胞脱失亦可累及丘脑腹外侧核、下丘脑、黑质网状结构、橄榄体、薄束核和楔束核、白质和间脑核等部位。

早期影像学检查多无特殊表现。随病情进展,典型表现为对称性尾状核萎缩,侧脑室前脚尾状核区呈球形向外膨起,呈“蝴蝶征”。病情进一步发展可以出现不同程度的皮层和皮层下的萎缩。

根据阳性家族史、典型的舞蹈样运动、精神障碍和进行性痴呆、以及基因检测阳性结果而加以诊断。

现有的几种HD疗法可以归类为对症治疗或对因治疗。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息,直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗,可分为HD特异和HD非特异对症治疗。

对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因,直接进行治疗;后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路,正在开展大量的研究,以期减缓疾病。除此之外,我们还必须重视HD患者的护理以支持其家人。由于针对患者的需要进行症状治疗非常重要,最好能通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段,这个多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师,随着患者病情的变化,则需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。治疗的主要目的仍然是改善患者的生活质量。根据患者的需要,如果出现包括耻辱感、身体损伤,步态不稳,工作困难和睡眠不安等症状,则表示需开始服用治疗舞蹈症的药物。当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选精神类药物。丁苯喹嗪是美国食品药品局(FDA)批准治疗HD舞蹈动作的药物之一。丁苯喹嗪的主要机制是抑制单胺囊泡转运。其用药量大时,可以显著减轻舞蹈症状,但如果停止用药,舞蹈症状会加重。使用此类药物须注意其副作用,包括运动迟缓伴震颤。还需注意抑郁症。精神类药物还包括奥氮平,利培酮,或泰必利。注意用药时需要根据患者反应调整剂量。对于一些特定的患者,有时可能需尝试几种不同的精神类药物,从而找出最合适的。巴氯芬和苯二氮卓可对疾病末期的运动障碍治疗有效。而化学神经阻滞剂如肉毒杆菌毒素可治疗局部痉挛,如磨牙症或局灶性痉挛反射亢进。同时,物理治疗也很重要。近期研究显示,重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。

由于对药物治疗HD认知障碍的研究很少,目前仍无药物显示有效。

对于强迫,和易激惹症状,可以建议采取阶梯性治疗方法。在轻度认知障碍的患者中,可先采用五羟色胺再摄取抑制剂,并可同时结合行为治疗。如果同时出现抑郁,焦虑和强迫症行为,五羟色胺再摄取抑制剂也可为一线用药。用药调整到最适剂量后,就应合并用药治疗。也可采用行为治疗。

吞咽困难一般出现在疾病的后期,目前已有指南对吞咽食物(应在认知障碍影响到学习能力前开始指导),包括正确的准备食物以及在监控环境下提供食物给出指引。用适当方法增加患者能量摄入非常重要。Huntington舞蹈病目前无特异有效的治疗方法。一些药物可以缓解症状但不能阻止疾病的进展。病因治疗通过基因水平或细胞水平进行,但均处于研究阶段。

脑深部电刺激术因其独特的优势已开始应用于运动症状相对进展较快的患者。电刺激的靶点主要位于双侧苍白球内侧部,而且有研究发现电刺激不仅能够改善HD患者运动症状,而且也能改善情绪、体力以及日常生活能力。因此,对于高级皮层功能受累较轻的患者,运动功能的改善能够显著提高生活质量,延长独立生活的时间。

作为一种新兴治疗手段,基因治疗,尤其是RNAi、神经营养因子基因导入等方法,在亨廷顿病动物模型实验中已显示出一定疗效。但是,从动物实验到人体试验的转化仍是一条漫长的道路。

HD患者及其亲人同时还会面对不少社会及医疗问题,这都需要受过训练的专业人士合理解决。

HD目前已经有不少对症疗法可用,综合看护计划也使患者及其家人受益。临床研究及看护项目已非常到位,在世界范围内建立起了包括诊所、研究人员和医疗组织的大型网络。在研究人员、医务工作者、患者、社会环境的相互协作下,相信HD患者能够得到早期诊断和最优治疗。

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