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胰岛素

胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗。

中文名:胰岛素

英文名:Insulin

中文别名:普通胰岛素;胰激素;因苏林;正规胰岛素;短效胰岛素

英文别名:Insulin;RI;Insulyl;Crystalline Insulin;Regular Insulin

分子式:C256H381N65O76S6

分子量:5778

来源含量:本品系自猪胰中提取制得的具有降血糖作用的多肽类物质。按干燥品计算,每1mg的效价不得少于27单位。每1单位相当于胰岛素0.0345mg。

制法要求:本品应从检疫合格猪的冰冻胰脏中提取。生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。

胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床,使过去不治的糖尿病患者得到挽救。中国科学院肾病检测研究所主治直至80年代初,用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的。不同动物的胰岛素组成均有所差异,猪的与人的胰岛素结构最为相似,只有B链羧基端的一个氨基酸不同。80年代初已成功地运用遗传工程技术由微生物大量生产人的胰岛素,并已用于临床 。

1955年英国F.桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列,开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。1965年9月17日,中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素,它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质,稍后美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。

70年代初期,英国和中国的科学家又成功地用X射线衍射方法测定了猪胰岛素的立体结构。这些工作为深入研究胰岛素分子结构与功能关系奠定了基础。人们用化学全合成和半合成方法制备类似物,研究其结构改变对生物功能的影响;进行不同种属胰岛素的比较研究;研究异常胰岛素分子病,即由于胰岛素基因的突变使胰岛素分子中个别氨基酸改变而产生的一种分子病。这些研究对于阐明某些糖尿病的病因也具有重要的实际意义。

第一代胰岛素-动物胰岛素

1921年弗雷德里克班丁(Frederick Banting)与约翰麦克劳德(John Macleod)合作首次成功提取到了胰岛素,不同种族哺乳动物(人、牛、羊、猪等)的胰岛素分子的氨基酸序列和结构稍有差异,其中猪胰岛素与人的最为接近。动物胰岛素是最早应用于糖尿病治疗的胰岛素注射制剂,一般是猪胰岛素,猪胰岛素与人胰岛素存在1至4个氨基酸的不同,因此容易发生免疫反应,注射部位皮下脂肪萎缩或增生,胰岛素过敏反应,并且由于其免疫原性高,容易反复发生高血糖和低血糖,容易出现胰岛素抵抗。

第二代胰岛素-人胰岛素

20世纪80年代,人们通过基因工程(重组DNA)(转基因)酵母(啤酒酵母.毕赤酵母或汉逊酵母)或重组中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达出高纯度的合成人胰岛素,其结构和人体自身分泌的胰岛素一样。

对比动物胰岛素,人胰岛素较少发生过敏反应或者胰岛素抵抗,所以皮下脂肪萎缩的现象也随之减少;由于人胰岛素抗体少,所以注射量比动物胰岛素平均减少30-;人胰岛素的稳定性高于动物胰岛素,常温25℃左右常温可保存人胰岛素4周。

在起效时间、峰值时间、作用持续时间上不能模拟生理性人胰岛素分泌模式。需在餐前30分钟注射、有较高的夜间低血糖风险。

第三代胰岛素-胰岛素类似物

20世纪90年代末,在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现,对肽链进行修饰:利用基因工程技术,改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合;改变等电点;增加六聚体强度;以钴离子替代锌离子;在分子中增加脂肪酸链,加大与白蛋白的结合,均有可能改变其理化和生物学特征,从而可研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物(insulinsimilitude)。胰岛素类似物可紧临餐使用,也称为餐时胰岛素或速效胰岛素。

来源:胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。基因正常则生成的胰岛素结构是正常的;若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的,为变异胰岛素。在β细胞的细胞核中,第11对染色体短臂上胰岛素基因区DNA向mRNA转录,mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网,转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽,生成86个氨基酸组成的长肽链胰岛素原(45343345)。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体,经蛋白水解酶的作用,切去75、55、6075三个精氨酸连接的链,断链生成没有作用的C肽,同时生成胰岛素,分泌到β细胞外,进入血液循环中。未经过蛋白酶水解的胰岛素原,一小部分随着胰岛素进入血液循环,胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5-。

灭活。

胰岛β细胞中储备胰岛素约200U,每天分泌约40U。空腹时,血浆胰岛素浓度是5~15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5~10倍。

1、动物胰岛素:从猪和牛的胰腺中提取,两者药效相同。

1、超短效:注射后15分钟起作用,高峰浓度1~2小时(皮下)。(例如门冬胰岛素、赖脯胰岛素)

2、短效(速效):注射后30分钟起作用,高峰浓度2~4小时,持续5~8小时(皮下、肌内、静注)。(如普通胰 岛素、正规胰岛素)

3、中效:注射后2~4小时起效,高峰浓度6~12小时,持续24~28小时(皮下)。(如低精蛋白锌胰岛素)

4、长效:注射后4~6小时起效,高75527两种。(精蛋白锌胰岛素)

5、超长效:注射后3~6个小时起效,维持时间为6~24小时(皮下)。(地特胰岛素、甘精胰岛素)

6、预混:注射后0.5个小时起效,维持时间为24小时(皮下)。(双时相胰岛素)

不同种族动物(人、牛、羊、猪等)的胰岛素功能大体相同,成分稍有差异。图中为人胰岛素化学结构。

胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸,B链有15种30个氨基酸,共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键,使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。

胰岛素的生物合成速度受血浆葡萄糖浓度的影响,当血糖浓度升高时,β细胞中胰岛素原含量增加,胰岛素合成加速。

胰岛素在胰岛β细胞中合成。胰岛素的分子量5700,由两条氨基酸肽链组成。A链有21个氨基酸,B链有30个氨基酸。A-B 链之间有两处二硫键相连。

胰岛素是与C肽以相等分子分泌进入血液的。临床上使用胰岛素治疗的病人,血清中存在胰岛素抗体,影响放射免疫方法测定血胰岛素水平,在这种情况下可通过测定血浆C肽水平,来了解内源性胰岛素分泌状态。

影响因素

体内胰岛素的分泌主要受以下因素影响:

血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度是影响胰岛素分泌的最重要因素。口服或静脉注射葡萄糖后,胰岛素释放呈两相反应。早期快速相,门静脉血浆中胰岛素在2分钟内即达到最高值,随即迅速下降;延迟缓慢相,10分钟后血浆胰岛素水平又逐渐上升,一直延续1小时以上。早期快速相显示葡萄糖促使储存的胰岛素释放,延迟缓慢相显示胰岛素的合成和胰岛素原转变的胰岛素。

进食含蛋白质较多的食物进食含蛋白质较多的食物后,血液中氨基酸浓度升高,胰岛素分泌也增加。精氨酸、赖氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有较强的刺激胰岛素分泌的作用。

进餐后胃肠道激素增加进餐后胃肠道激素增加可促进胰岛素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、肠血管活性肽都刺激胰岛素分泌。

自主神经功能状态迷走神经兴奋时促进胰岛素分泌;交感神经兴奋时则抑制胰岛素分泌。

胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位,仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合,具有高度的特异性,且分布非常广泛。受体是一种糖蛋白,每个受体由α、β各两个亚单位组成,并由各两条亚基组成四聚体型受体。α亚单位穿过细胞膜,一端暴露在细胞膜表面,具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆延伸,是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。胰岛素与亚单位结合后,β 亚单位中酪氨酸激酶被激活,使受体磷酸化,产生介体,调节细胞内酶系统活性,控制物质代谢。并由各两条亚基组成四聚体型受体。每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力,此二者又受血浆胰岛素浓度调节。当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降,称下降调节。如肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病人由于脂肪细胞膜上受体数下降,临床上呈胰岛素不敏感性,称抵抗性。当肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者经饮食控制、体育锻炼后体重减轻时,脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多,与胰岛素结合力加强而使血糖利用改善。此不仅是肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病的重要发病机制,也是治疗中必须减肥的理论依据。

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。

先分泌的是由84个氨基酸组成的长链多肽胰岛素原(Proinsulin),经专一性蛋白酶胰岛素原转化酶(PC1和PC2)和羧肽E的作用,将胰岛素原中间部分(C链)切下,而胰岛素原的羧基端部分(A链)和氨基端部分(B链)通过二硫键结合在一起形成胰岛素。

成熟的胰岛素储存在胰岛β细胞内的分泌囊泡中,以与锌离子配位的六聚体方式存在。在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中,并发挥其生理作用。

胰岛素的分泌分成两部分,一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素,称为基础胰岛素,另一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素,称为餐时胰岛素。餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间,其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成。通过该作用机制,血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平;餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下,并且血糖水平高于5.5 mmol/L的时间不超过30分钟。1型糖尿病患者在确诊糖尿病之前,大部分患者胰岛β细胞发生自身免疫性破坏,导致餐时和基础胰岛素分泌均减少。2型糖尿病患者胰岛β细胞功能异常进展缓慢,常常表现为外周胰岛素抵抗,但是也同时存在胰岛素一相分泌减少,因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况。最终,餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍,并且在进餐后血糖升高持续数小时,以至于在下一餐前仍然显著升高。弥补餐时胰岛素分泌不足的胰岛素制剂有诺和灵R,胰岛素类似物制剂有诺和锐等。基础胰岛素是胰岛细胞24小时持续脉冲式分泌的胰岛素,主要用于维持空腹血糖水平的正常。美国糖尿病学会(ADA)与欧洲糖尿病学会(EASD)指南均建议,在生活方式干预和口服糖尿病治疗后,如果血糖控制仍不满意,应尽早开始胰岛素治疗,且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖,根据该指南的治疗线路图,建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素。目前用于弥补基础胰岛素不足的制剂主要有基础胰岛素类似物地特胰岛素等。

胰岛素由胰岛素降解酶(Insulin Degrading Enzyme, IDE)降解。胰淀素和β淀粉样多肽也是IDE的底物。

胰岛素的纤维化:经过大量的临床医学以及科学研究,胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关。

药理作用

治疗糖尿病、消耗性疾病。促进血循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低,促进脂肪及蛋白质的合成。

生理作用

胰岛素的主要生理作用是调节代谢过程。对糖代谢:促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用,促进糖原合成,抑制糖异生,使血糖降低;对脂肪代谢:促进脂肪酸合成和脂肪贮存,减少脂肪分解;对蛋白质:促进氨基酸进入细胞,促进蛋白质合成的各个环节以增加蛋白质合成。总的作用是促进合成代谢。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。

调节糖代谢

胰岛素能促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用,并抑制糖原的分解和糖原异生,因此,胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时,血糖下降迅速,脑组织受影响最大,可出现惊厥、昏迷,甚至引起胰岛素休克。相反,胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高;若超过肾糖阈,则糖从尿中排出,引起糖尿;同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖), 亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果:

(1)促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。

(2)通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度,从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低,加速糖原合成、抑制糖原分解。

(3)通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活,加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A,加快糖的有氧氧化。

(4)通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料,抑制糖异生。

(5)抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶,减缓脂肪动员,使组织利用葡萄糖增加。

调节脂肪代谢

胰岛素能促进脂肪的合成与贮存,使血中游离脂肪酸减少,同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱,脂肪贮存减少,分解加强,血脂升高,久之可引起动脉硬化,进而导致心脑血管的严重疾患;与此同时,胰岛素缺乏会导致机体脂肪分解加强,生成大量酮体,出现酮症酸中毒。

调节蛋白质代谢

胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成,一方面抑制蛋白质的分解,因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用,必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此,对于生长来说,胰岛素也是不可缺少的激素之一。

其它功能

胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内;可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

体内对抗胰岛素的激素主要有胰升糖素、肾上腺素及去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素等。它们都能使血糖升高。

(1)胰升糖素(胰高血糖素)。由胰岛α细胞分泌,在调节血糖浓度中对抗胰岛素。胰升糖素的主要作用是迅速使肝脏中的糖元分解,促进肝脏葡萄糖的产生与输出,

进入血液循环,以提高血糖水平。胰升糖素还能加强肝细胞摄入氨基酸,及因能促进肝外组织中的脂解作用,增加甘油输入肝脏,提供了大量的糖异生原料而加强糖异生作用。胰升糖素与胰岛素共同协调血糖水平的动态平衡。

进食碳水化合物时,产生大量葡萄糖,从而刺激胰岛素的分泌,同时胰升糖素的分泌受到抑制,胰岛素/胰升糖素比值明显上升,此时肝脏从生成葡萄糖为主的组织转变为将葡萄糖转化为糖元而贮存糖元的器官。

饥饿时,血液中胰升糖素水平显著上升而胰岛素水平下降。糖异生及糖元分解加快,肝脏不断地将葡萄糖输送到血液中。同时由于胰岛素水平降低,肌肉和脂肪组织利用葡萄糖的能力降低,主要是利用脂肪酸,从而节省了葡萄糖以保证大脑等组织有足够的葡萄糖供应。

(2)肾上腺素及去甲肾上腺素。肾上腺素是肾上腺髓质分泌的,去甲肾上腺素是交感神经末梢的分泌物。当精神紧张或寒冷刺激使交感神经处在兴奋状态,肾上腺素及去甲肾上腺素分泌增多,使肝糖元分解输出增多,阻碍葡萄糖进入肌肉及脂肪组织细胞,使血糖升高。

(3)生长激素及生长激素抑制激素。

①生长激素。由脑垂体前叶分泌,它能促进人的生长,且能调节体内的物质代谢。生长激素主要通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖,同时促进肝脏中的糖异生作用及糖元分解,从而使血糖升高。生长激素可促进脂肪分解,使血浆游离脂肪酸升高。饥饿时胰岛素分泌减少,生长激素分泌增高,于是血中葡萄糖利用减少及脂肪利用增高,此时血浆中葡萄糖及游离脂肪酸含量上升。

②生长激素抑制激素。由胰岛D细胞分泌。生长激素释放抑制激素不仅抑制垂体生长激素的分泌,而且在生理情况下有抑制胰岛素及胰升糖素分泌作用。但生长激素释放抑制激素本身对肝葡萄糖的产生或循环中葡萄糖的利用均无直接作用。

(4)肾上腺糖皮质激素。肾上腺糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的(主要为皮质醇,即氢化可的松),能促进肝外组织蛋白质分解,使氨基酸进入肝脏增多,又能诱导糖异生有关的各种关键酶的合成,因此促进糖异生,使血糖升高。

(5)自由神经功能状态可能影响胰岛素的分泌。

迷走神经兴奋时促进胰岛素分泌;交感神经兴奋时则抑制胰岛素分泌。由以上知道,基因区DNA向mRNA转录,生成86个氨基酸组成的长肽链胰岛素原(Proinsulin)。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体,经蛋白水解酶的作用,切去31、32、60三个精氨酸连接的链,得出以上结果!

适应症

1型糖尿病患者,由于自身胰岛β细胞功能受损,胰岛素分泌绝对不足,在发病时就需要胰岛素治疗,而且需终生胰岛素替代治疗以维持生命和生活。约占糖尿病总人数5-。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上,如果血糖仍然未达到控制目标,即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后 HbA1c仍大于 7.0-时,就可以考虑启动胰岛素治疗。新发病并与 1 型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者。在糖尿病病程中(包括新诊断的 2 型糖尿病患者),出现无明显诱因的体重下降时,应该尽早使用胰岛素治疗。对于血糖较高的初发 2 型糖尿病患者,由于口服药物很难使血糖得到满意的控制,而高血糖毒性的迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转β细胞功能,故新诊断的2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗。还有一些特殊情况下也须应用胰岛素治疗:围手术期;出现严重的急性并发症或应激状态时需临时使用胰岛素度过危险期,如糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、乳酸酸中毒、感染等;出现严重慢性并发症,如糖尿病足、重症糖尿病肾病等;合并一些严重的疾病,如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等;妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女,妊娠期、分娩前后、哺乳期,如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时,需用胰岛素治疗,禁用口服降糖药。继发性糖尿病和特异性糖尿病人。

制剂

胰岛素按照来源和化学结构可分为:动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素

类似物。人胰岛素如诺和灵系列,胰岛素类似物如诺和锐、诺和锐30、诺和平。按作用时间特点可分为:速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(包括长效胰岛素类似物)和预混胰岛素(预混胰岛素类似物),常见速效胰岛素类似物如诺和锐,长效胰岛素类似物如诺和平。临床试验证明,胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素。

胰岛素按药效长短分类:

1、 超短效:注射后15分钟起作用,高峰浓度1~2小时。

2、短效(速效):注射后30分钟起作用,高峰浓度2~4小时,持续5~8小时。

4、长效(鱼精蛋白锌胰岛素):注射后4~6小时起效,高峰浓度4~20小时,持续24~36小时。

5、预混:即将短效与中效预先混合,可一次注射,且起效快(30分钟),持续时间长达16~20小时。

市场常见的有30-短效和70-中效预混,和短、中效各占50-的预混两种。

使用注意

开始胰岛素治疗后应继续坚持饮食控制和运动,并加强对患者的宣教,鼓励和指导患者进行自我血糖监测,以便于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生。所有开始胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教育。

胰岛素的治疗方案应模拟生理性胰岛素分泌的模式,包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。方案的选择应高度个体化,按照血糖达标为驱动的阶梯治疗方案,尽早控制血糖平稳达标。

学会自我观察经常用手指按压注射部位有无硬结、疼痛感,严重时应请教专业医护人员,打针时要避开这些部位。注射胰岛素的人,应自备血糖仪,保证每天自测血糖,了解血糖波动情况,每次将结果记录下来,以便复查时医生调整胰岛素用量。

注射过量的不良反应

如果在治疗中注射胰岛素过量,会导致低血糖,中毒较轻时,主要影响植物神经系统,表现为饥饿、眩晕、苍白、软弱和出汗,也可有震颤、心前区不适,颜面和四肢麻木、头痛。当血糖进一步降低时,影响中枢神经系统,出现发音障碍、复视、肌肉震颤、共济失调,随后神志昏迷和不同程度的惊厥,这种状态即所谓胰岛素休克,如不及时抢救,即可致死。

注射部位须知

注射胰岛素是糖尿病人应该掌握的一项“技术”。除了注射外,部位的选择也很关键,因为合适的注射部位不仅能减少注射的危险,还有助于胰岛素的吸收。

腹部:是应优先选择的部位,因为腹部的皮下脂肪较厚,可减少注射至肌肉层的危险,捏起腹部皮肤最容易,同时又是吸收胰岛素最快的部位。应在肚脐两侧旁开3~4指的距离外注射,越往身体两侧皮下层越薄,越容易扎至肌肉层。这个部位最适合注射短效胰岛素或与中效混合搭配的胰岛素。

另外,大腿外侧、上臂外侧四分之一部分和臀部也是适合注射胰岛素的部位。

大腿外侧:只能由前面或外侧面进行大腿注射,内侧有较多的血管和神经分布,不宜注射。注射大腿时一定要捏起皮肤或使用超细超短型(5毫米)笔用针头。

上臂外侧四分之一部分:此处是最不适合自我注射的部位,因为上臂皮下组织较薄,易注射至肌肉层:自我注射时无法自己捏起皮肤。必须注射上臂时,建议使用超细超短型笔用针头(5毫米)或由医护人员及家人协助注射。

臀部:臀部适合注射中、长效胰岛素(例如睡前注射的中效胰岛素),因为臀部的皮下层较厚,对胰岛素的吸收速度慢,这样更能很好地控制空腹血糖,同时又无需捏起皮肤也无肌肉注射风险。

存放方法

胰岛素须保存在10℃以下的冷藏器内,在2℃~8℃温度的冰箱中可保持活性不变2~3年,即使已部分抽吸使用的胰岛素也是如此。使用时,温度不超过30℃和小于2℃的地方均可,但必须避开阳光,以防失效。

正在使用中的胰岛素,只要放在室内阴凉处就可以了。开瓶使用中的瓶装胰岛素可以放在冰箱的冷藏室中,保存约3个月。使用中的胰岛素笔芯不要和胰岛素笔一起放回冷藏室中,可随身携带保存4周。

混浊型胰岛素若是被震摇几个小时或是没有适当保存时便可能会形成团块,这时胰岛素就应该丢弃。

1、 胰岛素因避免高温和日光直晒。

2、胰岛素应保存在2--8℃的冰箱中,未开启的胰岛素应在保质期前使用。

3、开启的胰岛素放在冰箱内的保质期一般为1月,注明开启时间。

4、切记不要把胰岛素放在冰箱的冷冻层,结冰的胰岛素不能使用,只能放在冷藏室内。

5、注射前从冰箱中取出胰岛素后在室温放置20分钟后注射。

6、安装了胰岛素笔芯的注射笔,请不要在冰箱内保存,放在阴凉处即可。

7、乘飞机旅行时应将胰岛素随身携带,不要放在寄托的行李。

全身反应

⑴低血糖反应:最常见。多见于Ⅰ型中脆性型或Ⅱ型中重型,特别是消瘦者。一般由于体力活动运动太多,偶或饮食太少、减量、失时或剂量过大。症状有饥饿感、头晕、软弱、出汗、心悸,甚而出现神经症状,如定向失常、烦躁不安、语无伦次、哭笑无常,有时可更严重,甚而昏厥、抽搦、状似癫痫,昏迷不醒,以致死亡。治程中应教会病人熟知此反应而随时提高警惕,及早摄食糕饼糖食或糖水以缓解,较重者应立即静脉注射50-葡萄糖40ml以上,继以静脉滴注10-葡萄糖水直至清醒状态;有时可先注胰高血糖素,每次皮下或肌肉1mg,如低血糖反应历时较久而严重者还可采用氢化可的松,每次100~300mg于5-~10-葡萄糖水中静滴。当低血糖反应恢复后必须谨慎估计下次剂量,分析病情,以防再发。在多次低血糖症后由于刺激胰岛α细胞及肾上腺可发生反应性高血糖(Somogyi效应),由此常导致脆性型,必须尽量避免。

⑵过敏反应:少数病人有过敏反应,如荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜,极个别有过敏性休克。此种反应大致由于制剂中有杂质所致。轻者可治以抗组胺类药物,重者须调换高纯度制剂如单组分人胰岛素,由于其氨基酸序列与内源性胰岛素相同,且所含杂质极少,引起过敏极罕见,或可改用口服药。必需时还可采用小剂量多镒胰岛素皮下注射脱敏处理。

⑶胰岛素性水肿:糖尿病未控制前常有失水失钠,细胞中葡萄糖减少,控制后4~6日可发生水钠滞留而水肿,可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关,称为胰岛素水肿。

⑷屈光失常:胰岛素治程中有时病人感视力模糊,由于治疗时血糖迅速下降,影响晶状体及玻璃体内渗透压,使晶状体内水分逸出而屈光率下降,发生远视。但此属暂时性变化,一般随血糖浓度恢复正常而迅速消失,不致发生永久性改变。此种屈光突变多见于血糖波动较大的幼年型病者。

局部反应

⑴注射局部皮肤红肿、发热及皮下有小结发生,多见于NPH或PZI初治期数周内,由于含有蛋白质等杂质所致,改变注意部位后可自行消失,不影响疗效。

⑵皮下脂肪萎缩或增生,脂肪萎缩成凹陷性皮脂缺失,多见于女青年及小儿大腿、腹壁等注射部位;皮下组织增生成硬块,多见于男性臀部等注射部位,有时呈麻木刺痛,可影响吸收,须更换注射部位而保证治疗。

抗药性

很少数病者有胰岛素抗药性,每日胰岛素需要量超过200U,历时48小时以上,同时无酮症酸中毒及其他内分泌病引起的继发性糖尿病者称为胰岛素抗药性。此组不包括肥胖、感染、肝病、血色病、白血病、类风湿性关节炎、脂肪萎缩性糖尿病等所致的抗药性。免疫反应,由于注射胰岛素后血液中产生抗胰岛素抗体,一般属IgG类,尤以牛胰岛素易于产生。因而,此处的胰岛素抗药性不要与病理生理中的胰岛素抵抗相混淆。

处理方案:

①改用单组分人胰岛素可明显减少抗体产生,缓解抗药性;

②试改用口服抗糖尿病药物及其相互的联合;

③在抗体浓度明显增高的患者,必要时可试服强的松,30mg~40mg/d,分3次服,大多也可于1~2周内使胰岛素剂量明显减少,见效后渐减,停强的松。治程中,须密切观察病情和血糖,以免在抗药性消退时发生反复严重的低血糖症。

胰岛素治疗肾病只能说是降糖的,患者在使用的时候,一定要经常检测血糖,一旦发现低血糖现象,应该及时调整胰岛素用量 。

胰岛素

激素类测定 > 胰腺内分泌功能检查

RIA法:采用非平衡分析法。先将胰岛素抗抗体与未标记胰岛素(即被测样品或标准品)充分反应,形成胰岛素和胰岛素抗抗体复合物。剩余未结合的胰岛素抗抗体再与I-胰岛素反应,形成I-胰岛素和胰岛素抗抗体复合物。用第二抗体将游离和结合部分分开,测定沉淀部分(B)放射性。依据胰岛素标准曲线,可查得血清样品中胰岛素浓度。

(1)I-胰岛素:用时每瓶加10ml蒸馏水。

(2)胰岛素标准品:共7瓶冻干粉,每瓶加1ml蒸馏水充分溶解,其浓度分别为0、5、10、20、40、80和160mIU/L。

(3)抗胰岛素抗抗抗体:用10ml蒸馏水溶解,充分混匀使用。

按表1操作。

充分混匀,4℃中静置20min,离心2000g,20min,弃去上清,测沉淀放射性。

5~20μU/ml。

(1)1型糖尿病患者多在5μU/ml以下,2型患者血浆胰岛胰岛素水平可正常、偏低或高于正常。增高明显者呈高胰岛素血症,提示有胰岛素抵抗。在进行OGTT的同时测定血浆胰岛胰岛素浓度,了解胰岛β细胞功能,以鉴别1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病患者空腹和糖刺激后胰岛素水平均较低,呈低平曲线;2型糖尿病患者可表现为胰岛素分泌高峰延迟或增高,胰岛素分泌的第一时相降低或缺如,和同时相的血糖值相比,胰岛素分泌偏低。亦可同时测定血清C肽以加以鉴别。

(2)血浆胰岛胰岛素降低尚可见于嗜铬细胞瘤、生长抑素瘤、醛固酮增多症、原发性甲状旁腺功能减退症等所引起的继发性糖尿病和胰岛B细胞瘤、胰外肿瘤、肾上腺功能减退及垂体功能低下等所致的低血糖症。

(3)X综合征患者多同时具有肥胖、高脂血症、高血压和高胰岛素血症。

从胰岛β细胞分泌的胰岛素大部分在肝肾灭活,其中约40-~50-经门静脉入肝灭活,因此肝肾功能状态,尤其是肝功能情况是影响循环血中胰岛素含量的重要因素;糖尿病患者在使用胰岛素,尤其是动物胰岛素后,体内常产生胰岛素抗抗体,由于胰岛素与胰岛素抗抗体可产生高度免疫反应,故可影响血浆胰岛胰岛素的测定。另外,血液中胰岛素原、前胰岛素原含量以及垂体前叶、肾上腺皮质、甲状腺亢进等内分泌系统疾病,噻嗪类利尿剂、糖皮质激素等多种药物以及感染、发热、手术等应激状态都是影响胰岛素测定的常见因素。

1型糖尿病、糖尿病、2型糖尿病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能减退症、低血糖、X综合征、高脂血症

本品系自猪胰中提取制得的具有降血糖作用的多肽类物质。按干燥品计算,每1mg的效价不得少于27单位。

每1单位相当于胰岛素0.0345mg。

本品应从检疫合格猪的冰冻胰脏中提取。生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。

本品为白色或类白色的结晶性粉末。

本品在水、乙醇中几乎不溶;在无机酸或氢氧化钠溶液中易溶。

(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)取本品适量,用0.1-三氟醋酸溶液制成每1ml中含10mg的溶液,取20μl,加0.2mol/L三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH 7.3)20μl、0.1-V8酶溶液20μl与水140μl,混匀,置37℃水浴中2小时后,加磷酸3μl,作为供试品溶液;另取胰岛素对照品适量,同法制备,作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件,以0.2mol/L硫酸盐缓冲液(pH 2.3)-乙腈(90:10)为流动相A,乙腈-水(50:50)为流动相B,按下表进行梯度洗脱。取对照品溶液和供试品溶液各25μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液的肽图谱应与对照品溶液的肽图谱一致。

相关蛋白质

取本品适量,用0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含3.5mg的溶液,作为供试品溶液(临用新制,置10℃以下保存)。照含量测定项下的色谱条件,以含量测定项下0.2mol/L硫酸盐缓冲液(pH 2.3)-乙腈(82;18)为流动相A,乙腈-水(50:50)为流动相B,按下表进行梯度洗脱。调节流动相比例使胰岛素峰的保留时间约为25分钟。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按蜂面积归一化法计算,A21脱氨胰岛素不得大于5.0-,其他相关蛋白质不得大于5.0-。

高分子蛋白质

取本品适量,用0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含4mg的溶液,作为供试品溶液。照分子排阻色谱法(2010年版药典二部附录ⅤH)试验。以亲水改性硅胶为填充剂(3~10μm);冰醋酸-乙腈-0.1-精氨酸溶液(15:20:65)为流动相;流速为每分钟0.5ml;检测波长为276nm。取胰岛素单体-二聚体对照品(或取胰岛素适量,置60℃放置过夜),用0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含4mg的溶液,取100μl注入液相色谱仪,胰岛素单体峰与二聚体峰的分离度应符合要求。取供试品溶液100μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。除去保留时间大于胰岛素峰的其他峰面积,按峰面积归一化法计算,保留时间小于胰岛素峰的所有峰面积之和不得大于1.0-。

干燥失重

取本品约0.2g,精密称定,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过10.0-(2010年版药典二部附录ⅧL)。

取本品适量,精密称定,加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液,作为供试品溶液。另精密量取锌单元素标准溶液(每1ml中含锌1000μg)适量,用0.01mol/L盐酸溶液分别定量稀释制成每1ml中含锌0.20μg、0.40μg、0.80μg、1.00μg与1.20μg的锌标准溶液。照原子吸收分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣD第一法),在213.9nm的波长处测定吸光度。按干燥品计算,含锌量不得过1.0-。

细菌内毒素

取本品,加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含5mg的溶液,依法检查(2010年版药典二部附录ⅪE),每1mg胰岛素中含内毒素的量应小于10EU。

微生物限度

取本品0.2g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅺ J),每1g中含细菌数不得过300cfu。

生物活性

取本品适量,照胰岛素生物测定法(2010年版药典二部附录ⅫG)试验,实验时每组的实验动物数可减半,实验采用随机设计,照生物检定统计法(2010年版药典二部附录Ⅺ V)中量反应平行线测定随机设计法计算效价,每1mg的效价不得少于15单位。

照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5~10μm);以0.2mol/L硫酸盐缓冲液(取无水硫酸钠28.4g,加水溶解后,加磷酸2.7ml,乙醇胺调节pH值至2.3,加水至1000ml)-乙腈(74:26)为流动相;柱温为40℃;检测波长为214nm。取系统适用性试验溶液20μl(取胰岛索对照品,用0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含40单位的溶液,室温放置至少24小时),注入液相色谱仪,记录色谱图,胰岛素峰和A21脱氨胰岛素峰(与胰岛素峰的相对保留时间约为1.2)之间的分离度应不小于1.8,拖尾因子应不大于1.8。

测定法

取本品适量,精密称定,加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40单位的溶液(临用新制,2~4℃保存,48小时内使用)。精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取胰岛素对照品适量,同法测定。按外标法以胰岛素峰面积与A21脱氨胰岛素峰面积之和计算,即得 。

降血糖药。

遮光,密闭,在-15℃以下保存。

(1)中性胰岛素注射液(2)精蛋白锌胰岛素注射液

促进血循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低,促进脂肪及蛋白质的合成。

主要用于糖尿病,特别是胰岛素依赖型糖尿病:

1.重型、消瘦、营养不良者;

2.轻、中型经饮食和口服降血糖药治疗无效者;

3.合并严重代谢紊乱(如酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸酸中毒)、重度感染、消耗性疾病(如肺结核、肝硬变)和进行性视网膜、肾、神经等病变以及急性心肌梗塞、脑血管意外者;

4.合并妊娠、分娩及大手术者。也可用于纠正细胞内缺钾。

1.过敏反应 多数为使用牛胰岛素所致,它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如IgE并引起过敏反应。一般反应轻微而短暂,偶可引起过敏休克。可用猪胰岛素代替,因其与人胰岛素较为接近。

2.低血糖症 为胰岛素过量所致,正规胰岛素能迅速降低血糖,出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状,严重者引起昏迷、惊厥及休克,甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢,不出现上述症状,而以头痛精神情绪运动障碍为主要表现。

为防止低血糖症的严重后果,应教会病人熟知反应,以便及早发现和摄食,或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50-葡萄糖。必须在糖尿病中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷

3.胰岛素耐受性 产生急性耐受常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多,或因酮症酸中毒时,血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。出现急性耐受时,需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。产生慢性耐受的原因较为复杂(系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者)。可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体(AIRA),对此可用免疫抑制剂控制症状,能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常;也可能是胰岛素受体数量的变化,如高胰岛素血症时,靶细胞膜上胰岛素受体数目减少;还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素,并适当调整剂量常可有效 。

一般为皮下注射,1日3~4次。早餐前的1次用量最多。午餐前次之,晚餐前又次之,夜宵前用量最少。有时肌注。静注只有在急症时(如糖尿病性昏迷)才用。因病人的胰岛素需要量受饮食热量和成分、病情轻重和稳定性、体型胖瘦、体力活动强度、胰岛素抗体和受体的数目和亲和力等因素影响,使用剂量应个体化。可按病人尿糖多少确定剂量,一般24小时尿中每2~4g糖需注射1个单位。中型糖尿病人,每日需要量约为5~40单位,于每次餐前30分钟注射(以免给药后发生血糖过低症)。较重病人用量在40单位以上。对糖尿病性昏迷,用量在100单位左右,与葡萄糖(50~100g)一同静脉注射。此外,小量(5~10单位)尚可用于营养不良、消瘦、顽固性妊娠呕吐、肝硬变初期(同时注射葡萄糖)。

1.胰岛素过量可使血糖过低。其症状视血糖降低的程度和速度而定,可出现饥饿感、精神不安、脉搏加快、瞳孔散大、焦虑、头晕、共济失调、震颤、昏迷,甚至惊厥。必须及时给予食用糖类。出现低血糖休克时,静注50-葡萄糖溶液50ml。必要时,再静滴5-葡萄糖液。注意必须将低血糖性昏迷与严重酮体血症相鉴别。有时在低血糖后可出现反跳性高血糖,即Somogyi反应。若睡前尿糖阴性,而次晨尿糖强阳性,参考使用胰岛素剂量,应想到夜间可能有低血糖症,此时应试行减少胰岛素剂量,切勿再加大胰岛素剂量。

2.为了防止血糖突然下降,来不及呼救而失去知觉,应给每一病人随身记有病情及用胰岛素情况的卡片,以便不失时机及时抢救处理。

3.注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应。故需经常更换注射部位。

4.少数可发生荨麻疹等,偶有过敏性休克(可用肾上腺素抢救)。

5.极少数病人可产生胰岛素耐受性:即在没有酮症酸中毒的情况下,每日胰岛素需用量高于200单位。其主要原因可能为感染、使用皮质激素或体内存在有胰岛素抗体,能和胰岛素结合。此时可更换用不同动物种属的制剂或加服口服降血糖药。

6.低血糖、肝硬变、溶血性黄疸、胰腺炎、肾炎等病人忌用。

7.注射液中多含有防腐剂,一般不宜用于静注。静注宜用针剂安瓿胰岛素制剂。

1.增强其作用的药物:口服抗凝血药水杨酸盐、磺胺类药物、甲氨蝶呤等可与胰岛素竟争血浆蛋白,使血中游离胰岛素升高;口服降血糖药与胰岛素有协同作用;同用蛋白同化激素能减低葡萄糖甜量,增强胰岛素的作用;乙醇氯霉素等据称可加强胰岛素的作用。

2.拮抗其作用的药物:肾上腺皮质激素甲状腺素生长激素等均能升高血糖,合用时能对抗胰岛素的降血糖作用,噻嗪类利尿药、口服避孕药烟酸衍生物,据称亦可减低胰岛素的降血糖作用,β受体阻滞剂,可阻断肾上腺素的升高血糖反应,干扰机体调节血糖功能,与胰岛素合用时,要注意调整剂量,否则易引起低血糖 。

胰岛素是由家畜的胰腺内提取的一种多肽激素,按其生产来源可分为动物胰岛素、半合成人胰岛素及DNA重组生物合成人胰岛素、胰岛素类似物四类,按作用时间特点分为超短效、短效、中效、长效、超长效五类。此外,还有超短效和中效的预混胰岛素。主要用于治疗糖尿病,特别是胰岛素依赖型糖尿病,亦在合并严重代谢紊乱、合并妊娠、分娩和大手术者等情况下使用。

胰岛素为胰岛β细胞分泌的激素,能加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化,促进糖原合成,抑制糖原分解和糖异生,使葡萄糖的利用增加和生成减少,从而降低血糖。临床上在以下情况,注射剂量过大或饮食失调;应用低纯度胰岛素改为高纯度胰岛素后未适当减量;合并严重肝、肾疾病,垂体甲状腺功能低下等;合用抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类、甲氨蝶呤等药物。人体多次接受胰岛素注射约1个月后,其循环中可出现胰岛素抗体,可引起局部或全身的变态反应。长期同一部位反复注射胰岛素,局部脂肪组织可出现萎缩或肥厚。胰岛素还可引起钠的再吸收增加和水钠潴留,导致水肿。在糖尿病治疗过程中,当血糖迅速下降,影响了晶状体玻璃体内的渗透压,使晶状体内水分溢出而使屈光率下降,发生远视

临床表现

1.低血糖反应

可出现交感神经系统过度兴奋症状,如强烈饥饿感、大量出汗、颤抖、心悸、焦虑、无力、颜面苍白等;严重者出现神经低血糖症状,累及大脑皮质时,表现为精神不集中、头晕、困倦、迟钝、视力障碍、步态不稳,也可有幻觉、躁动、行为怪异等精神失常表现,累及皮质下中枢、中脑、延髓等部位时,可出现神志不清、舞蹈样动作,甚至张力性、阵挛性痉挛,锥体束阳性,乃至昏迷、血压下降;若病情严重且历时较久,则脑细胞不可逆损害,呈现去大脑皮质的某些特征,可遗留性格改变、痴呆等症状。老年人,尤其是有较长糖尿病病程或胰岛素注射史者,往往缺乏典型的低血糖症状,一旦发生低血糖即表现为昏迷。新生儿及婴幼儿时期低血糖的表现以惊厥为主。

2.过敏反应

少见,局部可出现发红、肿胀、烧灼感、发痒等,全身反应可出现荨麻疹、恶心呕吐腹泻血管神经性水肿哮喘,偶有过敏性休克。

3.水肿

治疗初期可发生轻度水肿,少数可为全身性水肿。

4.皮肤

注射部位皮肤发红,出现皮下结节和皮下脂肪萎缩或肥厚等。

5.视力障碍

部分患者屈光失常,可致视力模糊。

实验室检查

血液检查,可证明毒物。低血糖发作时血糖低于2.8mmol/L。

诊断

胰岛素中毒的诊断要点为:

1.病史 有胰岛素注射史。

2.临床表现

(1)低血糖反应:可出现交感神经过度兴奋症状,严重者出现神经低血糖症状。发作时血糖低于2.8mmol/L。

(2)过敏反应:出现发红、肿胀等局部反应和(或)荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等全身反应,偶有过敏性休克。

(3)水肿:轻度水肿和(或)全身性水肿。

(4)注射部位皮肤出现皮下结节和皮下脂肪萎缩或肥厚等。

(5)部分患者出现视力模糊。

3.药物分析 血液中查及毒物。

治疗

胰岛素中毒的治疗要点为:

1.低血糖的治疗

轻者吃些糖果、糖水等食物,即可缓解。重症则须静脉注射50-葡萄糖注射液60~100ml后,再给5-~lO-葡萄糖注射液持续滴注。血糖不能达标或神志不清者可皮下注射胰高血糖素0.5~1mg。神志不清者,多半是存在脑水肿,可静脉注射甘露醇糖皮质激素。对注射长效胰岛素者,须密切观察数日,防止低血糖反复。

2.过敏反应的治疗

对于局部反应者,绝大多数不需要采取特殊处理,可自然消退。若持续存在,可更换胰岛素制剂种类,使用抗组胺药或糖皮质激素,以及脱敏疗法等。严重过敏反应者须停止或暂时中断胰岛素治疗。

3.胰岛素水肿的治疗

轻者可自然消退,重症或合并淤血心力衰竭者,须利尿等对症处理。

4.局部脂肪萎缩或肥厚

由于长时间在同一部位注射胰岛素引起,停止在注射部位注射后可缓慢自然恢复,为防止其发生,应经常更换注射部位。屈光失常多属暂时性改变,常于数周内自然恢复 。

针剂:每瓶400单位(10ml)、800单位(10ml)。 针(粉):50u,100u,400u.

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