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病毒学

病毒学是以病毒作为研究对象,通过病毒学与分子生物学之间的相互渗透与融合而形成的一门新兴学科。具体来讲,它是一门在充分了解病毒的一般形态和结构特征基础上,研究病毒基因组的结构与功能,探寻病毒基因组复制、基因表达及其调控机制,从而揭示病毒感染、致病的分子本质,为病毒基因工程疫苗和抗病毒药物的研制以及病毒病的诊断、预防和治疗提供理论基础及其依据的科学。

病毒学(Virology)是以地球上最微小的非细胞生物病毒为研究对象的一门科学,作为地球生物圈中的一类生物因子,人类对病毒的本质及其生命规律的认识,也已经经历了一个世纪,病毒学获得了巨大的发展,现已成为生命科学领域中一门重要的分支学科。病毒学研究的内容涉及病毒的类型、成分、结构、新陈代谢、生长繁殖、遗传、进化、分布等生命活动的各个方面,以及病毒与其他生物和环境的相互关系等。

病毒学研究与生命科学及生物技术密切相关,因为病毒是研究生命活动最简单的模型,为近代研究生物大分子结构及其功能、基因组高效表达与调控提供了有力工具,在人类认识生命现象的过程中提供了许多基本的信息。同时,病毒一方面能够引起动物、植物及人类各种疾病,如艾滋病,对人类的生存至今仍是巨大的威胁;另一方面,它又可被用来消除害虫、用作外源基因的表达载体,可以为人类所利用。病毒学涉及医学、兽医、环境、农业及工业等广阔领域,相应发展成噬菌体学、医学病毒学、兽医病毒学、环境病毒学植物病毒学及昆虫病毒学等分支学科。病毒学已成为人们认识生命本质,发展国民经济和保证人畜健康而必须深入研究的重点学科。

医学病毒学是病毒学的一个重要分支,主要是从医学的角度来研究病毒特性,有时又叫医学分子病毒学。医学病毒学研究范围包括病毒本质,传播模式及致病机制,以及应用层面的药物及疫苗研究。它和分子生物学及药物学关系密切。

病毒是一类比较原始的、有生命特征的、能够自我复制和严格细胞内寄生非细胞生物。其含义是随着人们对病毒本质认识的不断深入而不断加深,大慨经历过以下几个比较重要的阶段:

1.1892年Ivanofsky因发现烟草花叶病毒(TMV)时,称其为滤过性致病因子

2.1957年Lwoff.A因病毒复制周期的阐明以及一些病毒的细胞培养技术的建立,定义为一类具有严格细胞内寄生和潜在感染性的病原体,并且指出病毒只有一种核酸。

3.1978年luria和Darnell进一步确认了病毒只有一种核酸,能在活细胞复制产生子代病毒粒子。

4.1971年Dienner发现仅有小分子RNA的类病毒(viroid)、1981年在澳大利亚发现类病毒样的拟病毒(virusoid)(卫星病毒)和1982年由Prusiner发现由分子量约50KD构成的阮病毒(virinoorprion)。

1.共同点:

同所有的生物一样,病毒是一类具有基因、复制、进化特点,并占据着特殊生态地位的生物实体。在细胞外环境 中,以形态成熟的病毒体形式存在,具有一定的大小、形状、密度、沉降系数和化学组成,类似化学大分子;在细胞内环境中,则表现出生物体的基本特征(基因组的复制导致病毒的繁殖,随之出现遗传和变异等一系列典型的生命活动)。

2.异同点:

1)不具有细胞结构---所以划分为非细胞生物,其它生物则以细胞作为基本构成单元。

2)病毒体只有一种类型的核酸。

3)特殊的繁殖方式,因绝大多数生物是通过构成机体的各种组分数量有序增加而生长,经过分裂方式完成繁殖。病毒则通过基因组的复制与表达完成新病毒粒子的合成。

4)缺乏完整的酶系统和能量合成系统

生物体的一切代谢活动都需要在酶的作用下进行,同时也需要一定的能量

5)绝对的细胞内寄生

在细胞外不表现出任何生命特征,它的一切生命活动都只有在其生活的寄主细胞内方能进行。这种寄生方式不同于某些微生物如麻风杆菌、立克次氏体、衣原体的寄生,它们主要是源于缺乏外源营养物质或外源的代谢中间体需要寄主提供。

首先,病毒是一种病原体,它们几乎能感染所有的细胞型生物并产生病害。据初步统计,人类的60~70-的传染病系病毒感染所引起。从常见的感冒麻疹腮腺炎、脊髓灰质炎、狂犬病、肝炎、各种脑炎,到流行性出血热老年性痴呆艾滋病(AIDS)以及许多癌症。因此,病毒性传染病依然是严重危害我国人民健康的主要病种之一,原因在于病毒基因自然选择和人群免疫等压力的共同作用下不断发生变异以及社会人口老龄化和城市化进程加快等因素的交互作用,某些病毒性传染病的流行不仅未能得到有效控制,反而更加猖獗。如甲、乙、丙型肝炎、艾滋病、流行性感冒和多种肠道病毒病的流行情况依然十分严重。此外许多结果表明病毒与恶性肿瘤和多种慢性疾病的发生密切相关。

同时,由于病毒也能引起家禽、家畜、野生动物、农作物、林木果类及其它许多经济动物、植物和微生物的疾病,因而给人类的经济活动、生态环境造成极大的危害。进行分子病毒学的学习,就是要充分认识病毒的特性基础上,从分子水平上阐明病毒基因和产物结构与功能之间的关系,揭示病毒的致病机理和本质,为最终控制病毒性疾病的流行提供重要的理论基础和科学依据。

其次,由于某些病毒也能侵袭那些对人类有害的生物,所以可以成为生物防治的重要手段。如利用噬菌体对细菌的裂解作用来治疗霍乱痢疾和伤寒等疾病;利用昆虫病毒来防治有害昆虫等。

最后,由于病毒是目前已知结构最为简单的生命单位,基于它在细胞外的相对简单性和细胞内的病毒与宿主细胞之间相互作用的复杂性的突出特点,由此成为分子生物学研究复制、信息传递、突变以及其它分子生物学问题的理想对象。利用分子生物学方法进行研究,其结果不仅促进了病毒学的研究,反过来对分子生物学的发展也起到巨大的推动作用。总之分子病毒学在各个自然科学交叉渗透、互为促进的今天,它的研究和发展无论是在阐明更多的现代生物学的重大课题方面;还是在促进生物技术发展方面都有十分重要的作用。

1)病毒基因组的结构和功能

核酸分为DNA和RNA,有单链和双链之分,也有线状和环状之分。对于单链RNA还有极性的不同,分为正链RNA(+RNA)、负链RNA(RNA)和双义RNA(其基因组的一部分为正极性;另一部分为负极性)。正链RNA(+RNA)具有或无帽子结构,无帽子结构的正链RNA(+RNA)基因组5,端具有共价结合蛋白;3`端有多聚尾poly(A)或无poly(A)。探明病毒基因组的核苷酸组成及其排列顺序;弄清基因组中开放阅读框(ORF)的数量、位置及其功能;了解病毒基因组中重复序列元件、调节单元对病毒基因复制和表达的影响;阐明病毒的结构基因调节基因及其编码产物在病毒复制循环以及它们与细胞基因及其表达产物的相互关系。

2)病毒基因表达的调控

基因表达包含2个方面:转录转译

转录

(1)有的病毒利用自身基因组编码的RNA聚合酶

(2)有的完全依赖宿主的RNA聚合酶。

(3)有的通过调节基因编码的调节蛋白取代宿主细胞的RNA聚合酶中的某些因子,从而改变宿主RNA聚合酶的转录途径。

(4)利用启动子增强子,通过细胞或病毒编码的调节因子结合或作用于这些调控元件,影响病毒基因的表达。

(5)端戴帽和3`端加poly(A)尾以及内含子切除和mRNA的拼接。

病毒学

转译

由于蛋白质的合成完全依赖于细胞翻译体系,病毒可通过自身拥有的特定机制接管和利用宿主的转译体系,如脊髓灰质炎病毒的2A蛋白水解帽子结合蛋白复合物(CBP)失活,导致有帽子结构的宿主mRNA不能翻译,而缺少帽子结构的病毒mRNA则能顺利利用宿主的翻译体系进行翻译。

3)病毒感染的分子机制

研究既包括病毒吸附、侵入和释放等感染循环的特点,同时也包括阐明病毒致病与宿主产生免疫效应的分子机制。

主要涉及到病毒的吸附蛋白与宿主细胞受体蛋白的相互识别和作用;病毒急性感染和持续性感染的发生机理,特别是在持续性感染过程中,产生非杀细胞感染和病毒逃逸宿主免疫识别的作用机制。

4)病毒致癌的分子机理

人与动物肿瘤的形成除了与遗传和其它各种因素有关外,一些肿瘤病毒也是发生的重要诱因,具体有以下三种情况:

(1)某些DNA肿瘤病毒的早期基因编码的转化蛋白引起细胞转化和动物致癌的作用机理在于它们结合或者作用于细胞的抑癌蛋白P53或者Rb,从而引起P53或者Rb失活,导致细胞无限增殖和生长失控,最终诱发细胞转化和肿瘤形成。

(2)一些RNA肿瘤病毒基因组携带有病毒癌基因,这类RNA肿瘤病毒的细胞转化和致癌作用与病毒癌基因的表达活性有关。

(3)在RNA病毒中,还有一些病毒如人T淋巴细胞白血病病毒1型(HTLV-1),既不含有病毒癌基因,其原病毒DNA也不优先插入和整合在细胞癌基因附近,但可以通过自身基因组P40tax调节蛋白,则可以反式激活细胞增殖的相关基因表达,从而引起细胞无限增殖和诱发癌症的发生。

5)抗病毒活性物质

干扰素是抗病毒多肽物质中作用机制研究得最清楚。几乎在所有的哺乳动物中存在,它不仅能够抗病毒,也具有免疫调节和肿瘤抑制作用。1979年首次克隆表达干扰素基因获得成功。经过多年的发展,目前它已成为抗病毒的重要药物。

克隆重组的淋巴因子如IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF)也具有较强的抗病毒活性。

反义RNA的抗病毒活性也得到了广泛的重视。主要是通过与其相应的病毒mRNA或DNA杂交,使病毒的mRNA编码合成蛋白质的功能受阻,从而破坏病毒的复制循环,达到抗病毒感染和防病、治病的目的。

核酶是一种能够水解靶RNA的RNA分子,通过核酶与靶序列杂交后,可以切割RNA上的特异性磷酸二酯键

6)病毒的基因工程疫苗

疫苗,特别是病毒疫苗已经成为人们预防传染病的最重要、最有效的手段,越来越受到生物医学界的重视。特别是近30年来,生物工程技术分子生物学技术的迅猛发展,极大地促进了疫苗的研究和发展。一般来说,对于免疫保护机制明确、易于培养的病毒,均可以采用传统工艺进行生产;而一些免疫保护机制不清,可能产生免疫病理反应、有潜在致肿瘤作用或不易进行培养的病毒,则难以用传统方法生产疫苗,可以通过基因工程的方法得到解决。采用这种方法需要注意以下问题:

(1)采用合适的表达系统---表达产物是否具有免疫原性

(2)表达系统的表达效率

(3)表达产物的方便纯化

病毒学的形成和发展大致经历以下四个时期:

1、病毒的发现时期

2、病毒的化学时期

3、细胞水平研究时期

4、分子病毒学时期

1)病毒的发现时期

在病毒被发现之前,人们已经在自觉或不自觉的过程中开始与病毒打交道。观察到许多病毒存在所引起的自然现象,由于受到当时历史条件和人们认识水平的限制,无法对这些现象进行合理的解释。直到1892年由科学家D.Ivanofsky在研究烟草花叶病的过程中,发现烟草花叶病的致病因子能够通过细菌过滤器,但他仍然认为该病由产生毒素的细菌引起。之后,在1898年荷兰科学家Beijerinck重复了D.Ivanofsky的实验,证明了烟草花叶病是由滤过性病原引起。同年,德国科学家Loeffler和Frosch发现口蹄疫病原也具有滤过性。在此后10多年,相继发现10多种传染病的病原病毒(鸡瘟病毒、黄热病病毒狂犬病毒等)以及后来发现的噬菌体和多种植物病毒

2)病毒的化学时期

自从1935年美国的Stanley首次提纯和结晶了烟草花叶病毒,从而使人们对病毒化学本质的认识有了重大突破,并为病毒的深入研究开辟了广阔的道路。接着,Bawden等进一步揭示烟草花叶病毒的化学本质并不是纯蛋白,而是核蛋白。在此基础上,德国的Kausche于1940年首先利用电子显微镜观察到烟草花叶病毒的杆状外形,电镜技术的应用,从多个方面促进了它的发展,为病毒的形态结构及其在细胞内的形态发生学研究提供了有效手段。总之,到这一时期,病毒学虽然取得很大的进展,但尚未形成独立学科,对病毒化学本质的了解也比较肤浅,对病毒的概念仍存在很大争论。

3)病毒的细胞水平时期

在此期间,病毒学无论从理论上还是在实践上都有很大的发展,对病毒有了一个统一、明确的概念。逐步形成为一门独立的学科,同时也为分子病毒学的建立奠定了基础。

通过围绕噬菌体和感染细菌之间的相互作用研究,阐明噬菌体的复制周期;揭示溶原性噬菌体诱导的原理;证明噬菌体DNA的感染性;发现溶原性噬菌体和噬菌体的转导现象,组织培养技术的建立,大大拓宽了病毒学的研究范围,促进人们对病毒本质的认识,目前该技术已广泛用于未知传染因子的分离,病毒病的诊断,疫苗生产以及病毒感染和复制的基础研究。

4)分子病毒学时期

自从1953年DNA的双螺旋结构理论建立以来,新技术和新方法的广泛应用,使得病毒学的研究步入分子病毒学的发展时期。50年代至60年代是分子生物学的奠基时代,噬菌体和植物病毒为此作出了巨大贡献,因此,分子病毒学也正是在分子生物学的发展过程中应运而生。

在这一阶段,人们主要致力于病毒基因组的结构、功能和表达调控机制;病毒蛋白质结构、功能以及合成的方式;各类病毒的感染、繁殖和致病机理;更深层次了解病毒与宿主之间的相互作用关系,特别是肿瘤病毒与肿瘤发生的关系;不断探索病毒性疾病诊断、预防和治疗的新技术和新方法,认识那些尚未证实病因的可疑病毒性疾病的病原本质期间,所取得的硕果累累,具体表现以下一些方面。

1955年FranenkelConrat完成了烟草花叶病毒(TMV)的核酸和蛋白质亚基的体外拆开和重建实验。

1960年Anderer弄清了TMV衣壳蛋白亚基的氨基酸排列顺序

1962年Casfar阐明了某些病毒的二十面体结构,明确核衣壳二十面体的构成规律。

1962年Nathans成功进行噬菌体RNA的体外翻译

1965年Spiegelman成功在体外复制噬菌体RNA,从而打破了病毒必须在活体内才能增殖的传统观念,这些工作对以后阐明DNA病毒和RNA病毒的繁殖机制起了重要作用。

1970年Baltimore和Temin分别发现病毒的逆转录酶,这是对1958年提出的中心法则的重要补充和发展

1976年Dueberg发现Rous肉瘤病毒含有癌基因v-src,而且在正常鸡以及其它脊椎动物和无脊椎动物的DNA中,也发现有癌基因v-src的同源序列存在,推测病毒的癌基因可能来自于细胞的正常基因。

1977年Sanger完成噬菌体φX174-DNA的全部序列测定

1979年由Taniguchi成功地表达人干扰素基因,这是基因工程的一项重大突破。

1982年Moss和Paoletti用痘苗病毒作为载体表达外源基因获得成功。

1983年Montagnier和Gallo分别分离到与AIDS相关的人类逆转录病毒(HIV)。

1991N年Han等将Moloney鼠白血病毒的反义表达序列导入小鼠受精卵中,从而培养成功对该病毒抗性的转基因小鼠。

1995年HIV天冬氨酰蛋白酶三维结构的鉴定,使得一些针对病毒蛋白酶活性位点的抑制剂先后问世。

1996年由美籍华人何大一等利用逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂配制的鸡尾酒式药,成功地抵抗HIV的感染。

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