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生长激素

生长激素(human Growth Hormone,hGH)是腺垂体细胞分泌的蛋白质,是一种肽类激素。通过重组DNA技术制造的生长激素简称r-HGH。

正常情况下,生长激素HGH呈脉冲式分泌,生长激素(hGH)的分泌受下丘脑产生的生长激素释放素(GHRH)和生长激素抑制激素(GHIH,也称生长抑素SS)的调节,还受性别、年龄和昼夜节律的影响,睡眠状态下分泌明显增加。生长激素的主要生理功能是促进神经组织以外的所有其他组织生长;促进机体合成代谢和蛋白质合成;促进脂肪分解;对胰岛素拮抗作用;抑制葡萄糖利用而使血糖升高等作用。血清生长激素测定有助于巨人症肢端肥大症、遗传性生长激素生成缺陷所致的生长激素缺乏症诊断。

1:科学家早在1920年就知道了生长激素的存在,但直到1958年才被用于临床治疗。直到1986年美国礼来大药厂通过同样的基因工程方法,成功地制造出了191个氨基酸的HGH。

2:1985年,基于对HGH的多年研究和广泛深入的临床实验,美国威斯康辛医学院的罗德曼博士在《美国抗衰老协会杂志》上首次正式提出一个有关人体衰老原因的崭新理论。

3:1990年7月5日美国威斯康辛医学院的Daniel Rudman罗德曼医师在《新英格兰医学杂志》上发表了论文Effects of human growth hormone in men over 60 years old(人类生长激素在60岁以上老年人中的应用) 。

4:1996年,爱德门钱博士在自己亲身体验到HGH的卓越效果后,扩展使用到超过800个患者,达到效果。1996年8月美国FDA(美国食品药品监督管理局)终于正式批准HGH在临床上使用,用来治疗所有缺乏HGH的病人,也包括正常成年人。

生长激素分子是由191个氨基酸残基构成,相对分子质量22124道尔顿。分子构造具有4个α螺旋 使生长激素可以和其受器有良好结合。就蛋白质序列上来说,生长激素和泌乳激素以及绒毛膜促乳素在演化上同源。人类的生长激素具有一定程度的专一性, 所以尽管和其他物种的生长激素相似度很高 还是只能作用在人类和灵长类身上。

Mind map showing a Summary of Growth Hormone Physiology有几种生长激素的亚型蛋白(Isoforms)进入血液循环,其中大部分都跟生长激素结合蛋白(growth hormone-binding protein,GHBP)以及另一种糖蛋白(acid labile subunit,ALS)三者结合在一起。生长激素结合蛋白是一种由生长激素受器演变而来的蛋白质。

生长激素的基因位于17号染色体的q22-24区域上。并与人类绒毛膜促乳素(也称为胎盘催乳素,placental lactogen)的基因非常靠近。生长激素、绒毛膜生长素和催乳素(PRL)是一组同源激素,分别和促进生长、刺激泌乳有关系。

人体激素很多都是在夜间11:00----凌晨2:00点分泌最多,因此,激素治疗时一般采用与人体分泌大致吻合的时间来服药,不易造成对自身分泌功能的抑制。

而生长激素呈脉冲式分泌,它的分泌受下丘脑产生的生长激素释放素的调节,还受性别、年龄和昼夜节律的影响,睡眠状态下分泌明显增加。因此,长期日夜颠倒,打乱正常节奏,肯定会影响身高增长的。

生长激素主要生理作用是对人体各种组织尤其是蛋白质有促进合成作用,能刺激骨关节软骨和骨骺软骨生长,因而能增高。人体一旦缺乏生长激素就导致生长停滞。

生长激素缺乏,需经过严格内分泌检查,如垂体刺激试验,经过多次抽血观察生长激素域值的变化,方可确诊。对垂体性侏儒,特发性矮小这些生长激素缺乏者用生长激素治疗后获得令人振奋的生长速度。患特纳氏征(Tunner's)的女性患者早期应用生长激素来增高亦是首选的,否则,其成年人身高平均在1.4米左右。

对于宫内生长迟缓所致低出生体重儿,生长激素可帮助其加速生长,向正常儿身高追赶。对体质性生长迟缓即男性1113岁,女性1012岁尚未见到第二性征发育者用生长激素治疗亦可达到满意增高效果。此外,对大面积烧伤和大手术后用生长激素治疗有促进蛋白质合成作用,促进康复。对严重营养不良、先天呆小病亦有调节生长作用。

生长激素治疗效果取决于开始治疗对年龄、基础身高、骨龄以及营养及遗传因素等,通常年龄小的优于年龄大的,尤其是骨龄,10岁前治疗优于10岁后,有的年龄不到10岁,但因应用了一些不正规的甚至是不合理的“增高”治疗,使骨龄相应大于其身高应有的年龄,用生长激素治疗效果就差于骨龄落后者。

生长激素对某些类型的小患者有一定作用,但其须在专科医生检查确诊后并指导下应用才能获得应有效果。

高等动物和人体内的生长激素,其化学成分是蛋白质。而植物体内的生长素,其化学成分是吲哚乙酸脑垂体前叶分泌的能促进身体生长的一种激素。人生长激素是由191个氨基酸组成的单肽链,分子量22124Da。

生长激素能通过促进肝脏产生生长激素,生长激素在介质间接促进生长期的骨骺软骨形成,促进骨及软骨的生长,从而使躯体增高。生长激素对中间代谢及能量代谢也有影响,可促进蛋白质合成,增强对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取与利用,同时通过加速脂肪分解,使能量来源由糖代谢转向脂肪代谢。

人在幼年时,如果生长激素分泌不足,会导致生长发育迟缓,身体长得特别矮小,称“侏儒症”;如果生长激素分泌过多,可引起全身各部过度生长,骨骼生长尤为显著,致使身材异常高大,称“巨人症”。成年后,骨骺已融合,长骨不再生长,此时如生长激素分泌过多,将刺激肢端骨、面骨、软组织等增生,表现为手、足、鼻、下颌、耳、舌以及肝、肾等内脏显示出不相称的增大,称“肢端肥大症”。巨人症和肢端肥大症如果是垂体前叶肿瘤所致,可进行局部放射线照射治疗或手术切除,大剂量雌激素有抑制垂体分泌生长激素的作用。对侏儒症应及早给予激素治疗,人生长激素对侏儒症有显著疗效。

由于生长激素来源的困难,使生长激素的临床应用至今未能广泛开展。科学家已试用基因工程方法将人类生长激素基因从染色体DNA链上分离出来,重组到质粒上,并用大肠杆菌进行转化,以期用发酵的方法生产人类的生长激素,因此临床应用可望推广。此外,部分侏儒症患儿,其垂体分泌生长激素的细胞并不减少,发病环节可能在下丘脑神经分泌细胞呈退行性变化,导致促生长激素释放激素缺乏。对这种患儿试用人工合成的人胰腺生长激素释放因子进行治疗,已取得了一定疗效。

重组人生长激素主要用于内源性生长激素分泌不足或先天性性腺发育不全(特纳氏综合征)所引起的生长发育障碍、青春期前慢性肾功能不全儿童的生长发育障碍,成人生长激素不足的替代疗法。此外,尚可用于治疗烧伤、骨折、创伤、出血性溃殇、肌萎缩症、骨质疏松等疾病。同时在辅助生殖领域,对于尝试试管婴儿治疗的高龄以及部分胚胎质量不佳或子宫内膜容受性不良的患者,重组人生长激素能够起到积极的改善作用 。

(1)升高:

①垂体肿瘤:肢端肥大症、脑垂体性巨人症。

②非垂体肿瘤:糖尿病、部分肝病、肾功能不全、胰腺癌。可用抑制试验鉴别非垂体肿瘤所致GH之增高。

(2)降低:

垂体性侏儒症及其他原因所致的垂体前叶功能减低症。

②非垂体疾病所致GH值降低:肝硬化、垂体附近的脑肿瘤。可用兴奋试验鉴别垂体性和非垂体性的降低。生长激素-L-多巴兴奋试验正常值(空腹):峰值>7μg/L,或较兴奋前上升5μg/L以上(峰值>7ng/ml,或较兴奋前上升5ng/ml以上)。生长激素-高血糖素兴奋试验正常值(空腹):兴奋后升到7μg/L以上,或较兴奋前上升5μg/L以上(兴奋后上升到7ng/ml以上,或较兴奋前上升5ng/ml)生长激素-精氨酸兴奋试验正常值:空腹值<5μg/L(<5ng/ml),试验30~60min,上升到7μg/L(7ng/ml)以上〔峰值范围8~35μg/L(8~35ng/ml)

生长激素能促进人的生长,且能调节体内的物质代谢。生长激素主要通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖,同时促进肝脏中的糖异生作用及对糖元进行分解,从而使血糖升高。生长激素可促进脂肪分解,使血浆游离脂肪酸升高。饥饿时胰岛素分泌减少,生长激素分泌增高,于是血中葡萄糖利用减少及脂肪利用增高,此时血浆中葡萄糖及游离脂肪酸含量上升。

具体如下:

①促进生长:促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成,从而加速骨骼和肌肉的生长发育。

②调节代谢:促进蛋白质代谢,尤其肝外组织的蛋白质合成;促进氨基酸进入细胞,增强DNA、RNA的合成,减少尿氮,呈氮的正平衡;增强脂解作用和抗体形成;抑制外周组织摄取和利用葡萄糖,减少葡萄糖的消耗,升高血糖水平。

科学家们发现,生长激素随着年龄的增长而分泌量趋于减少。12岁-30岁大约减少15-,而到60岁以前就不到原来的一半。生长激素每天分泌量20岁的年轻人达到顶峰大约500微克,到60岁只有300微克,80岁老者只有25微克。一般认为30岁以后即为衰老的开始,生长激素随着年龄增加而衰减。1996年8月,美国FDA批准成年人可长期使用人类生长素。自从1998年底有了生长激素(在美国是按食品类生产和销售的)后使用它的人数迅速增加,据1999年底统计,美国已有数百万人在使用。

1990年在新英格兰医学期刊的一篇研究论文,对21位六十岁以上的男性受试者施以生长激素的治疗,这是目前已知最早利用生长激素来做抗老化处置的案例。研究的结果显示,所有实验受试者相较于对照组无论是净体重(lean body mass)以及骨骼内矿物质都显著地增加。这篇论文的作者指出,这些改善成果约可抵消一般10到20年的老化影响。尽管作者并未声称生长激素可以逆转老化过程, 但他们的研究却让人误以为生长激素的确是有效的抗老化药物。

HGH可引起一过性高血糖现象,通常随用药时间延长或停药后恢复正常。

临床试验中约有1-的身材矮小儿童有副作用,常见注射部位局部一过性反应(疼痛、发麻、红肿等)和体液潴留的症状(外周水肿、关节痛或肌痛),这些副作用发生较早,但发生率随用药时间而降低,罕见影响日常活动。

长期注射重组人生长激素在少数病人体内引起抗体产生,抗体结合力低,无确切临床意义。但如果预期的生长效果未能达到,则可能有抗体产生,抗体结合力超过2mg/L,则可能会影响疗效。

也就是说HGH治疗,副作用比较轻微,如注射部位红肿、皮疹等(和产品的纯度有关)在临床治疗中未发现不可逆转的副作用。

HGH在治疗剂量下是比较安全的。

生长激素正常值:

脐 带:10~50μg/L (10~50ng/ml)

新生儿:15~40μg/L (15~40ng/ml)

儿 童:<20μg/L (<20ng/ml)

成 人:男<2μg/L (<2ng/ml)

女<10μg/L (<10ng/ml)

成人非基础值:<10μg/L (<10ng/ml)

1、骨骼闭合的儿童禁用

2、有肿瘤进展症状的患者禁用

3、严重全身感染等危重病人在机体急性休克期内禁用

1、在医生指导下用于明确诊断的病人。

2、糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

3、对由脑瘤而造成的生长激素缺乏的病人或有颅内伤病史的患者,必须严密监测其潜在疾病的进展或复发的可能性。

4、同时使用皮质激素会抑制生长激素的促生长作用,因此患ACTH缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量,以避免其对生长激素产生的抑制作用。

5、少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功能低下,应及时纠正,以避免影响生长激素的疗效,应此病人应定期进行甲状腺功能的检查,必要时给予甲状腺素的补充。

6、患内分泌疾患(包括生长激素缺乏症)的病人可能容易发生股骨头骺板滑脱,在生长激素的治疗期若出现跛行现象应注意评估。

7、有时生长激素可导致过度胰岛素状态,因此必须注意病人是否出现葡萄糖耐量减低的现象。

8、切忌过量用药,一次注射过量的生长激素可导致低血糖,继之出现高血糖,长期过量注射可能导致肢端肥大症状与体征以及其他与生长激素过量有关的反应。

9、注射部位应常变动以防脂肪萎缩。孕妇及哺乳期妇女用药:不宜使用。

儿童用药

儿童对于生长激素在药理毒理,药代动力学方面与成人无明显差异,可根据体重安全使用。

老年患者用药

老年人对于生长激素在药理毒理,药代动力学方面与成人无明显差异,可安全使用。药物相互作用  同时使用糖皮质激素可能抑制激素的反应,故在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当10-15mg氢化可的松/平方米体表面积,同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。

生长激素的活性比

生长激素是一种蛋白质药物。由于蛋白质的活性不能常规测定,蛋白质空间结构的改变特别是二硫键的错误配对,可影响蛋白质的生物学活性,从而影响蛋白质的药效,比活性可以反映这一情况。比活性是指单位毫克蛋白质的生物学活性单位,这是重组蛋白质药物不同于化学药的一项重要指标。

长高和生长激素的关系

下丘脑的激素有的只对腺垂体一种细胞起作用,如生长激素释放激素只作用于生长激素细胞,有的如促甲状腺释放激素,除有促进促甲状腺激素的分泌作用外,还促进泌乳素的分泌。生长抑制素除抑制生长激素的分泌外,对甲状腺素、胰岛素和胰高糖素等也有抑制作用。

儿童时期下丘脑的功能可能因以下因素而受损,如新生儿脑出血、缺氧、细菌性脑膜炎、产伤、脑积水、核黄疸、颅脑放射治疗等。下丘脑的疾病除引起垂体和其靶腺的疾病外,还可导致体温、食欲、睡眠和情绪等方面的障碍,出现各种症状。

下丘脑分泌的激素有促性腺激素释放激素( GnRH),可促进促黄体生成素与促卵泡激素释放(以促黄体生成素为主)、生长激素释放激素(GHRH)可促进生长激素释放、生长激素释放抑制激素( SRIH)抑制生长激素释放,对促黄体生成素、促卵泡激素、促甲状腺激素、泌乳素及促肾上腺皮质激素的分泌也有抑制作用。促甲状腺激素释放激素(TRH)可促进促甲状腺激素释放,也能刺激泌乳素释放。催乳素抑制因子( PIF)抑制泌乳素释放等。

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