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灰黄霉素

灰黄霉素为白色或类白色的微细粉末;无臭,味微苦。本品在二甲基甲酰胺中易溶,在无水乙醇中微溶,在水中极微溶解。熔点为218~224℃。灰黄霉素临床上主要用于头癣、严重体股癣、叠瓦癣、手足甲癣等,对头癣的疗效较明显。

中文名称:

英文别名:grisovin;7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione;(2S,6'R)-7-chloro-2',(后同前面黑体部分);(2R,6'S)-7-chloro-2',(后同前文黑体部分)

分子量:354.7822

密度:1.35g/cm3

熔点:217~224℃

沸点:527.9°C at 760 mmHg

闪点:205.9°C

蒸汽压:3.11E-11mmHg at 25°C

用途:对各种皮肤癣菌有抑制作用,对生长旺盛的真菌有效。

能抑制真菌有丝分裂,使有丝分裂的纺锤结构断裂,终止中期细胞分裂。本品沉积在皮肤、毛发的角蛋白的前体细胞内,能促使角蛋白抵抗真菌的侵入;当感染角蛋白脱落后,代之以健康组织。对表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属引起的皮肤真菌感染有效,对其他真菌感染包括念珠菌属以及细菌无效 。

方法名称: 灰黄霉素原料药-灰黄霉素-高效液相色谱法

应用范围: 本方法采用高效液相色谱法测定灰黄霉素原料药中灰黄霉素的含量。

本方法适用于灰黄霉素原料药。

方法原理: 供试品加流动相溶解并稀释,进入高效液相色谱仪进行色谱分离,用紫外吸收检测器,于波长254nm处检测灰黄霉素的峰面积,计算出其含量。

试剂: 1. 乙腈

2. 甲醇

3. 0.05mol/L磷酸二氢钾溶液

4. 磷酸

仪器设备: 1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,理论塔板数按灰黄霉素峰计算应不低于800。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相:0.05mol/L磷酸二氢钾溶液 乙腈 甲醇=57 38 5,用磷酸调节pH值为3.7±0.2

2.2 检测波长:254nm

2.3 柱温:室温

试样制备: 1. 对照品溶液的制备

精密称取灰黄霉素对照品约50mg,置50mL量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,精密量取5mL,置50mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,即为对照品溶液。

2. 供试品溶液的制备

取供试品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于灰黄霉素100mg),置100mL量瓶中,加流动相适量,超声处理30分钟,放冷至室温,加流动相稀释至刻度,摇匀,用0.45µm微孔滤膜滤过,精密量取续滤液5mL,置50mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,即为供试品溶液。

注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤: 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10mL,注入高效液相色谱仪,用紫外吸收检测器于波长254nm处测定灰黄霉素(C17H17ClO6)的峰面积,计算出其含量。

参考文献: 中华人民共和国药典,国家药典委员会编,化学工业出版社,2005版,二部,p.192。

从消化道吸收很不规则,差异较大,微粒灰黄霉素口服后吸收25~75-,超微粒灰黄霉素则几乎全部吸收。吸收后沉积在皮肤、毛发和指甲的角蛋白内,口服数小时后就可在皮肤角质层中测出。仅小部分分布在体液和组织中。单剂口服500mg,24小时内血药浓度达峰值,T1/2(半衰期)约24小时。主要在肝内代谢为6-去甲灰黄霉素,随尿排出。一次用量不到1-以原形从尿中排出,不吸收的部分以原形从粪便排出 。

适用于由表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属引起的皮肤真菌感染。临床上主要用于头癣、严重体股癣、叠瓦癣、手足甲癣等,对头癣的疗效较明显。某些病例可能复发,但再治仍可奏效。对指甲癣常需服药数月方能见效,故以采用其他药物治疗为宜。对带状疱疹也有一定的治疗作用

口服,1次0.2~0.25g,1日0.8~1g。通常,开始可用大量,1日量为1g,显效后减为250~500mg,饭后服,疗程20~30日,同时合并外用杀真菌药。小儿1日量15~20mg/kg,分3~4次服。①进膳时或餐后服用可减少对胃肠道的刺激;②给以高脂肪饮食可促使吸收;③为了防止复发,治疗宜持续到临床治愈和实验室检查真菌阴性为止;④一般头癣约需4~6周,体癣2~4周,足癣4~8周,甲癣在手指至少4月,在足趾至少6月,同时需与一合适外用药共用;⑤在某些运动员足上可有酵母菌和细菌混合感染,本品对此无效。用药期间应定期检测造血系统和肝肾功能等

1、较少见的可有精神错乱、皮疹(荨麻疹、瘙痒症)、口腔和舌疼痛或刺激、鹅口疮

2、长期或大剂量服用时可见麻木、麻刺、疼痛或手足软弱(周围神经炎)。

3、其他可有头痛、腹泻、头晕、恶心、呕吐、胃痛、失眠、异常疲乏等。可引起胃肠道反应:恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻、头痛、嗜睡、皮疹、药热、关节痛、白细胞减少、转氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎、心动过速、抑郁、失眠、精神失常或错乱、共济失调、周围神经炎、耳鸣、视物模糊(复视)、幻听等。

神经系统

可见有思睡、头晕、疲劳、精神错乱、抑郁,但也可见易受激惹及失眠。头痛约占50-,有时很严重。有些病人在精神错乱期间,可见共济失调及难以行路。可出现周围神经炎、味觉失常、耳鸣、视力障碍、男子乳房女性化等。精神症状可因服用含酒精饮料而加重。

消化系统

可出黑舌苔、舌痛、口角炎及味觉障碍。常见轻度恶心及腹泻、食欲不振及上腹部沉重感。呕吐、腹痛及严重的腹泻是罕见的。有报告发生“肝炎”,“可逆性肝内胆汁淤积”及BSP潴留,其发生原因尚不明。本品干扰卟啉的代谢,在人体可使红细胞内源卟啉的浓度增高,则卟啉的产生及排出增多。动物实验指出δ-氨基乙酰丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多,致卟啉在肝细胞内蓄积。在实验动物中发现致血凝物(hematopexin)增多,而可能产生肝细胞瘤。

泌尿系统

有报告出现蛋白尿及非特异性尿沉渣异常,未见肾损害。

造血系统

可见白细胞减少、中性白细胞减少、嗜酸细胞减少及单核细胞增多。但无进一步证实本品可致有严重的血液病变。有人认为本品可激发周身性红斑狼疮的出现。

内分泌、代谢

有报告在小孩有雌激素样作用,影响生殖系统及乳腺。[皮肤]出现皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、黄色素瘤、麻疹样疹、猩红热样疹及对日光敏感,而多形性红斑、疱疹、固定性药疹、皮肤脉管炎,甚至擦烂性念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕见的

1、对青霉素及其衍生物过敏的患者对本品亦可过敏。

2、动物研究显示对胚胎有毒。可致畸胎,孕妇禁用。

3、下列情况应慎用:

①肝功能衰竭;

②红斑狼疮;

③卟啉病。性间歇性卟啉症是绝对禁忌;其他型的卟啉症也应避免使用。肝功能不全者慎用.孕妇禁用

1、本品与乙醇同时服用可加强效果,但可发生心动过速和潮红。

2、与巴比妥类药或香豆素类抗凝药共用可降低疗效,后者并需定期检测凝血酶原时间。应用本品期间忌饮酒,因本品可使乙醇作用加强。有酶促作用,可使华法令的抗血凝作用减弱。与巴比妥类联用,本品作用减弱。

灰黄霉素片①0.1g②0.25g口服,一日0.5~1g,分2次或顿服。显效

后减为一日250~500mg,饭后服。20~30日为一疗程。小儿一日15~20mg/kg,分2~4次服。片剂:每片0.1g;0.25g。外用霜膏(商品名癣净):每支10g。口服,成人常用量:一次0.2g,一日0.8g。小儿按体重每日15~20mg/kg,分3~4次给药。

本品主要对毛发癣菌、小孢子菌、表皮癣菌等浅部真菌有良好抗菌作用。对念珠菌属、隐球菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属、芽生菌属、球孢子菌属等无抗菌作用。该药系通过干扰真菌核酸的合成而抑制其生长。本品为白色或类白色片。

本品口服吸收因制剂不同而异,该药的微粒型可被吸收25-~70-,其超微粒型口服后几乎全部吸收。进食脂肪可明显增加吸收程度。本品血清蛋白结合率约为80-。本品吸收后可沉积在皮肤、毛发、甲的角质层,并与其角蛋白相结合,防止敏感皮肤癣菌等的继续侵入,存在于浅表角质层的致病真菌则随皮肤或毛发的脱落而离开人体,仅很少量分布至其他体液和组织。本品亦可进入胎儿循环及自乳汁中分泌。本品在肝内代谢灭活,主要的代谢物为6-甲基灰黄霉素及其葡萄糖醛酰化物,血消除半衰期(T1/2a)为14~24小时。本品自尿中以药物原形排出者不足1-,约16-~36-以原形自粪便排出。

本品适用于各种癣病的治疗,包括头癣、须癣、体癣、股癣、足癣和甲癣。上述癣病由深红色发癣菌、断发癣菌、须发癣菌、指间发癣菌等以及奥杜安小孢子菌、犬小孢子菌、石膏样小孢子菌和絮状表皮癣菌等所致。本品不宜用于轻症、局限的浅部真菌感染及局部用抗真菌药已可奏效者。灰黄霉素对念珠菌属、组织胞浆菌属、放线菌属、孢子丝菌属、芽生菌属、球孢子菌属、奴卡菌属及隐球菌属等感染及花斑癣均无效。

以下为微粒型的剂量。成人:甲癣和足癣,一次500mg,每12小时1次;头癣、体癣或股癣,一次250mg,每12小时1次,或一次500mg,每日1次。小儿:2岁以上体重14~23kg者,一次62.5~125mg,每12小时1次,或125~250mg,每日1次。小儿体重大于23kg者,一次125~250mg,每12小时1次,或250~500mg,每日1次。

1、神经系统头痛较为常见,约10-患者可出现头痛,初时较重,继续用药可减轻。其他尚有嗜睡、乏力等。偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。

2、消化系统少数患者可出现上腹不适、恶心或腹泻,一般系轻度,患者可耐受。

3、过敏反应约3-患者可发生皮疹,偶可发生血管神经性水肿、持续性荨麻疹、剥脱性皮炎,少数患者可发生光感性皮炎。

4、本品偶可致周围血象白细胞减少,偶可引起肝毒性及蛋白尿。

卟啉症、肝功能衰竭、孕妇及对本品过敏者禁用

1、交叉过敏由于灰黄霉素获自青霉菌,由此推测该药可能与青霉素类或青霉胺存在交叉过敏,然而临床并未证实此情况存在,但青霉素过敏患者应用本品时仍需谨慎,并严密观察。

2、灰黄霉素在动物实验中有致肿瘤作用。

3、本品偶可致肝毒性,原有肝病或肝功能损害者需权衡利弊后决定是否用药。

4、本品可诱发卟啉病、红斑狼疮,红斑狼疮患者如有指征应用该药时必须权衡利弊后决定。

5、治疗中需定期检测周围血象、肝功能、血尿素氮、肌酐及尿常规。

6、本品可于进餐时同服或餐后服,以进高脂肪餐为最佳,因可减少胃肠道反应及增加药物吸收。

7、为防止复发,治疗应持续到临床症状消失和实验室检查证实病原菌已完全根除。一般疗程为:头癣8~10周;体癣2~4周;足癣4~8周;指甲癣至少4个月;趾甲癣至少6个月;但趾甲癣的复发率仍高。

8、通常需同时予以适宜的局部用药,此对足癣尤为重要。

9、男性患者在治疗期间及治疗结束后至少6个月应采取避孕措施。2岁以下儿童缺乏应用本品的资料。动物实验证实本品有致畸作用,故孕妇禁用。育龄期妇女治疗期间采取避孕措施,并持续至治疗结束后1个月。老年人中本品的应用及其与年龄关系尚无研究资料

药物过量时主要是对症疗法和支持疗法,如洗胃、用催吐药及补液等

1、本品与乙醇同服可出现心动过速、出汗、皮肤潮红等,故两者不宜同用。

2、与华法林、香豆素类等抗凝药合用时,本品可能使肝代谢增强,而使抗凝药的作用减弱,故需监测凝血酶原时间以调整剂量。

3、与扑米酮、苯巴比妥类药物合用时可使本品的抗真菌作用减弱,可能与巴比妥类使该药的吸收减少,并由于对肝酶的影响使本品灭活增快,致血药浓度降低有关,应避免此类药物与本品合用。

4、雌激素类避孕药与本品合用可降低口服避孕药的效果,可能因本品加强该类药物在肝内代谢致血药浓度降低有关,应避免两者同用

按C17H17ClO6计算(1)0.1g(2)0.25g

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20世纪50年代后期才有口服抗真菌药物灰黄霉素,之后,发现了咪唑类药物如酮康唑,以及新一代的三唑类抗真菌药物,如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替芬、疗霉舒问世。这几种新的抗真菌药物应用,使甲真菌病的治疗发生了根本性的变化。

灰黄霉素是含氯抗生素,为白色奶油色粉末或结晶,为溶于甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中,难溶于水。在试管中能抑制各种皮肤癣菌,其中包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。对念珠菌属以及引起深部感染的其它真菌没有抗菌作用。

本药不易通透表皮角质层,所以外用无效。由于此药内服肝毒性较大,长期服用应定期检查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情况。此药对各种真菌所致的头癣治愈率可达90-以上,某些复发的头癣病例,再次使用仍然有效。一般以2~3周为一疗程。其它部位的真菌感染,临床上现已很少用。

病历摘要

患者,女,44岁,主因面部、上肢大疱性皮损就诊于我院急诊科,后转入我科,详细询问病史,因治疗甲癣口服灰黄霉素(西安利君制药股份有限公司)5片/次,每日3次后第二天出现皮损。患者否认其他及药物过敏史。体检:一般情况良好。皮肤科情况:整个面部、双臂至手臂及背部可见大小不等、大的约鸡蛋大小松弛性水疱,部分疱已破损,疱液流出,后背呈鲜红色,用手触合成片状皮损,双眼及口腔黏膜未见糜烂渗出,查血常规:单核细胞11.4-,白细胞正常,嗜酸细胞未检出。尿常规:尿潜血(+++)。根据患者主诉,原因明确,诊断为重症药疹(光感型)。

给予激素、抗组胺药、抗生素防止继发感染,局部对症处理。因患者一般情况好,激素选用口服强的松及钙制剂,静脉点滴抗生素、VitC、VitB6、10-葡萄糖液1000ml,每日1次,连用1周,皮损行无菌操作下疱液抽取,外用炉甘石洗剂及尤卓尔软膏,患者3天后复诊(因家中有事,要求门诊治疗),皮损已愈合50-,1周后复查尿常规:尿潜血(+)。继续口服抗生素20天后,尿常规恢复正常,皮损于3周后基本痊愈,偶见轻度色素沉着。

专家讨论

笔者从事皮肤专业多年以来尚未遇到本例严重药疹。灰黄霉素对皮肤真菌病,尤其对光癣的防治有肯定的效果,是防治皮肤真菌病的有效药物之一,口服后沉积于皮肤角质层,并与皮肤毛囊及甲的角蛋白相结合,从而防止真菌继续侵入,最后病原体随皮肤和毛发的自然脱落而离开人体。毒性及不良反应动物实验发现有中毒性肝炎及肾损害,尿中红细胞中原卟啉增多,临床可有胃肠道反应、头痛及光敏性皮炎。此例患者用药明确,皮损主要为光感好发部位,尿常规出现潜血,所以笔者认为属于典型的过敏反应光敏性皮炎型,再三嘱患者绝对禁用灰黄霉素及与其化学结构相似的药物,以防止交叉感染的发生,对患者或家庭成员中有变态反应疾病史者应特别注意。

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