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模拟酶

模拟酶(model enzyme )是一类利用有机化学方法合成的比天然酶简单的非蛋白分子。模拟酶结构比天然酶简单,化学性质稳定,具有酶的功能,还有高效、高选择性和价廉易得等优点,是用合成高分子来模拟酶的结构、特性、作用原理以及酶在生物体内的化学反应过程,从原理的本质定义为是用人工方法合成具有酶性质的一类催化剂。

酶是一类有催化活性的蛋白质,它具有催化效率高、专一性强、反应条件温和等特点。酶容易受到多种物理、化学因素的影响而失活,所以不能用生物体内的酶广泛取代工业催化剂。研究模拟酶主要是为了解决酶的以上缺点。

模拟酶是20世纪60年代发展起来的一个新的研究领域,是仿生高分子的一个重要的内容。目前模拟酶的研究主要有以下几方面:模拟酶的金属辅基、模拟酶的活性功能基、模拟酶的高分子作用方式、模拟酶与底物的作用、模拟酶的性状等。

模拟酶(model enzyme )是一类利用有机化学方法合成的比天然酶简单的非蛋白分子。模拟酶结构比天然酶简单,化学性质稳定,具有酶的功能,还有高效、高选择性和价廉易得等优点,是用合成高分子来模拟酶的结构、特性、作用原理以及酶在生物体内的化学反应过程,从原理的本质定义为是用人工方法合成具有酶性质的一类催化剂。 [1]

在水溶液中,形成巨大的分子缔合体(胶束),构成同一分子内的疏水和亲水微环境。模拟酶的这种微环境中的化学反应的特殊性质,也是模拟酶的一个重要方面。有人利用组氨酸的衍生物十四酰组氨酸与十六酰烷基-三甲基溴化铵组成两种分子的混合微胶束,来催化乙酸对硝基苯酯的水解,其速率比组氨酸增加了100倍。

1、模拟物只含有与生物活性酶相同的金属离子第一级近似。如超氧化物歧化酶SOD是以铜为辅基的蛋白质配合物,而铜的某些氨基酸或羟基配合物,可用作模拟物,它们具有一定程度的SOD活性。尽管模拟物的作用机理 、选择性及反应效率不同于原来的酶,但因可大量合成,仍有实用价值。

2、模拟活性中心结构。人们用三亚乙基四胺合成铁Ⅲ配合物来模拟过氧化氢酶。用该化合物来进行如催化机理的研究显得很方便。结果证明该铁Ⅲ配合物催化分解过氧化氢的速度相当接近过氧化氢酶的速度。

3、整体模拟。活性中性必须处在一个特定的微环境和整体结构之中,所以高级模拟是包括微环境在内的整个活性部分。Collman 等合成了围栅型铁Ⅱ卟啉用以模拟血红蛋白的可逆载氧,效果良好。 [1]

有一类复合酶,除蛋白质外,还有含金属的有机小分子物质或简单的金属,叫做辅酶辅基。辅基在催化反应中起着重要的作用。有一些研究工作就是模拟酶分子中的金属辅基。例如,模拟过氧化氢酶分子中的铁卟啉辅基,合成了分解过氧化氢的酶模型──三亚乙基四胺与三价铁离子的络合物。这个模型在pH9.5和25℃的条件下,其催化速率是血红蛋白或正铁血红素在同样条件下的一万倍。化学模拟生物固氮同样是模拟固氮酶的金属辅基。

酶分子中直接与酶催化反应有关的部分称活性中心,通常是由几个活性功能基组成。例如牛胰核糖核酸酶的催化中心是肽链序列中第12位和第119位的两个组氨酸。

C.G.奥弗贝格等根据胰凝乳蛋白酶的催化中心与丝氨酸的羟基、组氨酸的咪唑基和天冬氨酸的羧基有关的事实,用乙烯基苯酚与乙烯基咪唑进行共聚合,制得带有羟基和咪唑基的-胰凝乳蛋白酶模型,用这个模型聚合物作为3-乙酰氧基-N-三甲基碘化苯胺水解的催化剂,当pH为9.1时,其活性比单一的乙烯基咪唑高63倍。

酶是一类由氨基酸组成,以多肽链为骨架的生物大分子。人们利用高分子化合物作为模型化合物的骨架,引入活性功能基来模拟酶的高分子作用方式。例如,用分子量为40000-60000的聚亚乙基亚胺作为模型化合物的骨架,引入10-摩尔的十二烷基和15-摩尔的咪唑基,合成一个硫酸酯酶模型,用这个模型聚合物催化苯酚硫酸酯类化合物的水解,其活性比天然的Ⅱ型芳基硫酸酯酶高100倍。

1、环糊精模拟酶

1891年,环糊精被发现,但长期以来由于化学反应被认为仅发生于分子间的碰撞而没有引起人们的重视。近年来,随着对环糊精性质研究的深入,发现其具有独特的包络作用,即包络多种有机和无机分子,因此环糊精可作为模拟酶的模型,模拟多种天然酶。环糊精的分子形状如轮胎,由几个D(+)葡萄糖残基通过α-1,4糖苷键连接而成,聚合度分别为6.7或8个葡萄糖。α-,β-及γ-环糊精,每个葡萄糖残基均处于无扭变变形的椅式构象。3种环状糊精的结构相似,均为白色结晶粉末,但性质存在差别。β-环糊精的水溶解度最低,容易在溶液中结晶,溶解度随温度上升而增高;环状糊精不溶于有机溶剂,结晶无一定熔点,加热到200℃开始分解,加有机溶剂能助长 β-环糊精从水溶液中结晶出来。工业生产常用甲苯为络合剂,从发酵液中结晶β-环糊精。化合物分子大小适当,能被环状糊精穴洞包埋在内得络合物,较大分子不能被全部包埋在洞内,这种反应成为包接反应,所得产物成为包接络合物,这是环糊精最重要的功能。

2、α-胰凝乳蛋白酶的模拟

Bender等人合成了一个具有α-胰凝乳蛋白酶所有特征的模拟酶,该模型利用β-环糊精作为酶的结合部位,而连接在其侧链上的羧基、咪唑基及环糊精本身的一个羟基共同构成催化中心(电荷中继网系)实现胰凝乳蛋白酶的全模拟。模拟的胰凝乳蛋白酶与天然胰凝乳蛋白酶的催化能力相近,而且反应速度更快。 [2]

3、冠醚化合物的模拟酶

1967年Pederson首次合成冠醚,并报道了这类化合物具有和金属离子、铵离子及有机伯铵离子形成稳定络合物的独特性质。随后人们合成了各种各样具有不同络合性能的所谓“主体分子”,并提出“主客体络合物化学”的新概念,主体-客体之间的这种非共价络合作用是生物过程中酶-底物、抗原-抗体、激素-受体等许多手性识别的基础。因而,近年来这一领域的研究越来越引起化学家们的兴趣和关注。通过设计将一些具有催化活性的基团连接在主体分子上,就能很好地模拟酶的作用。研究还表明,手性冠醚主体分子在络合氨基酸酯时,对客体分子的对映具有很高的选择性,这种手性识别为模拟酶的活性部位提供了一个良好的基础。

4、超氧化物歧化酶( SOD) 的模拟物

SOD活性与金属离子有关,配位化学家将小分子化合物与Cu2+、Mn3+或Fe3+配位,制成模拟SOD,采用模拟SOD可以研究金属离子催化O2-歧化为O2与H2O2的作用机理,并有可能作为药物应用于临床。因此,近20年来对模拟SOD进行了较多研究,尤其是模拟Cu,Zn-SOD 及Mn-SOD。

5、卟啉类模拟酶

卟啉是含 4 个吡咯分子的大环化合物,其主体骨架是卟吩。自然界中卟啉化合物主要是原卟啉Ⅸ、酞菁等。当主体中两个吡咯质子被取代后即成金属卟啉或金属酞菁。金属卟啉具有以共轭大π电子体系及金属价态可变为基础的氧化还原性质,中心金属对轴向配体有较强的配位能力。用铁和锰的四苯基卟啉配合物模拟单加氧酶细胞色素P450,在常温常压下催化H2O2 等氧化剂将烷烃和烯烃分别氧化成醇和环氧化物。氧桥连接的三价双核金属卟啉稳定性与单核金属卟啉相同。如用氧化双四苯基卟吩合铁催化PhIO氧化环己烷成环己醇,在CH2Cl2或C6H12溶剂中,氧化产率分别为15-及62.6-,均高于相应的单核金属卟啉TPPFe(Ⅲ)Cl。现在可以合成一系列的水溶性和非水溶性金属卟啉,作为超氧化物岐化酶和过氧化氢酶的模拟物催化岐化O2-和催化分解H2O2。含有吡啶溴化盐的水溶性金属卟啉的仿酶活性明显大于含羧基或酯基的非水溶性金属卟啉。将锰金属卟啉固载于蒙脱土上,作为木质素过氧化物酶仿生催化剂催化木质素模型化合物的氧化,克服了天然卟啉由于自毁或形成络合物带来的稳定性差的问题。通过合成具有不同取代基的金属卟啉和使中心金属离子具有不同的轴向配体,已实现了对过氧化物酶、过氧化氢酶、细胞色素C氧化酶、核酸酶等的模拟。通过选择不同底物以及和其它酶催化反应联合可分析葡萄糖、氨基酸、抗坏血酸、肾上腺素及核酸等许多重要的生物物质。一些具有多部位协同催化作用的多聚金属卟啉及手性金属卟啉已被合成出来。既模拟催化部位又模拟结合部位疏水微环境的卟啉如金属卟啉桥联环糊精、环芳烃-双金属卟啉、β-CD 聚合物包合的卟啉形成的固相超分子也获得了广泛研究。

6、印迹高分子(MIP)模拟酶

分子印迹是指制备对某一特定分子具有选择性的聚合物的过程。首先选定具备互补作用的印迹分子和单体,并在印迹分子-单体复合物周围发生聚合反应,然后用抽提法除去印迹分子,可对该分子进行识别,从而制备出催化聚合物。根据印迹分子的选取可分为底物印迹高分子、过渡态印迹高分子、产物印迹高分子和与其它催化剂共同作用的助催化印迹高分子。底物印迹高分子的催化基团被置于印迹识别位点区域。含氨基或羰基活性基团的印迹高分子大大促进4-氟-4-苯基丁酮的脱HF反应。以吲哆苯甲酰胺为模板分子制备的印迹高分子可催化茚的异构化反应及苯甲酸酯的乙酰基转移反应。以钴离子和烷基咪唑形成的络合物为模板分子,通过表面印迹技术合成了模拟酶聚合物作为主体分子催化氨基酸酯的水解,该主体分子对底物表现出特异亲和性,并用计算模型表征了印迹位点的结构。过渡态印迹高分子主要起到稳定过渡态的作用,使反应活化能降低,从而加速反应的进行。以磷酸酯衍生物为单体制备的MIP催化聚碳酸酯的水解速度比无催化的水解速率快100倍。以苯乙烯基脒为模板分子与磷酸二苯酯和甲基丙烯酸甲酯为单体制备的MIP催化二苯基氨基甲酸酯的水解速率与相应生物酶的催化活性相近。用中间产物的类似物作印迹分子制备的MIP使狄尔斯-阿尔德成环反应速率提高了270倍。此时最终产物不再是印迹高分子最优识别物,从而使MIP的催化活性尽可能不受产物的抑制。共催化印迹高分子一般用各种辅助金属离子、辅酶的类似物作为模拟分子来制备。如用活泼的过渡态分子与Co2+的复合物作模板制备的MIP模拟吲哚酶催化苯乙酮与苯甲醛缩和,其反应速率提高了8倍。 [3]

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