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干扰素

干扰素 (IFN)是一种广谱抗病毒剂,并不直接杀伤或抑制病毒,而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而抑制病毒的复制,其类型分为三类,α-(白细胞)型、 β-(成纤维细胞)型,γ-(淋巴细胞)型。

同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用,并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白),是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长,以及分化、调节免疫功能等多种生理功能。

干扰素(Interferon,IFN),是由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现的,是一种细胞因子,具有抑制细胞分裂、调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用。其本质是蛋白质,类型可分为α、β、γ、ω等几种。IFN能诱导细胞对病毒感染产生抗性,它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译,从而阻止或限制病毒感染,是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。

什么叫干扰素(IFN)
  1957年发现干扰素以来,已知晓干扰素是真核细胞对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质。如果用医学上更为详细的说法则是:干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂,刺激网状内皮系统(人体免疫系统的一种)、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性,包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。
  干扰素的相对分子质量小,对热稳定,4℃可保存很长时间,-20℃可长期保存其活性,56℃则被破坏,pH(酸碱度)2~10范围内干扰素不被破坏。人体自然就能产生干扰素,经一定的制剂加工过程也能制造成药物-干扰素制剂。

英国病毒生物学家AlickIsaacs和瑞士研究人员JeanLindenmann,在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到,病毒感染的细胞能产生一种因子,后者作用于其他细胞,干扰病毒的复制,故将其命名为干扰素。

1966-1971年,Friedman发现了干扰素的抗病毒机制,引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注,而后,干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝,治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限,价格昂贵,因此未能大量应用于临床。

1980-1982年,科学家用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素,从每1升细胞培养物中可以得到20-40毫升干扰素。从1987年开始,用基因工程方法生产的干扰素进入了工业化生产,并且大量投放市场。

1981年初:Pestka等合成并纯化了IFNα-2a,并得到FDA批准进入临床试验。

20世纪80年代中期:第二代基因工程IFNα-2b问世,其分子结构与人IFN几乎一致,于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时,中国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。

21世纪初:聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。

2005年:聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准,正式用于乙肝治疗。
  2013年2月,瑞士科学家沃尔克蒂尔关于新型冠状病毒的研究成果,称新型冠状病毒在人类呼吸道上皮细胞中复制得很好,其复制能力在2天内就可达到峰值,而SARS病毒需要4天。该研究仅仅反映了病毒的复制速度,但复制速度并不能说明其实际传播感染能力。这项研究还显示一些种类的干扰素能有效减少新型冠状病毒在人类呼吸道上皮细胞环境中的复制,这可以为疑似感染者提供可能的治疗选择。

一.α干扰素

制剂/规格:序号 制剂 规格

1.注射剂 5×10。单位(1 ml);1×10^6。单位(1 ml);

2.冻干剂l×10。单位

成份/化学结构:序号 成份 化学结构

药理作用:1.抗病毒作用:其抗病毒活性不是杀灭而是抑制病毒,它一般为广谱病毒抑制剂,对RNA和DNA病毒都有抑制作用。当病毒感染的恢复期可见干扰素的存在,另一方面用外源性干扰素亦可缓解感染。

2.抑制细胞增殖干扰素抑制细胞分裂的活性有明显的选择性,对肿瘤细胞的活性比正常细胞大500~1000倍。干扰素抗肿瘤效果可以是直接抑制肿瘤细胞增殖,或通过宿主机体的免疫防御机制限制肿瘤的生长。

3.诱导细胞凋亡:干扰素可以诱导肿瘤细胞凋亡,从而杀灭肿瘤细胞。

4.干扰素对体液免疫、细胞免疫均有免疫调节作用,对巨噬细胞及NK细胞也有一定的免疫增强作用

药动学:干扰素在肌内注射或皮下注射后入血的速度较慢,需较长时间才能在血中测到。肌内注射后Tmax为5~8小时。一次肌注:106单位,血清浓度为100单位/ml,这比在病毒感染时自然产生的干扰素量为高。循环中的干扰素半衰期为2~4小时。只有少量干扰素能进入血脑屏障,脑脊液内的浓度约为血内浓度的l/30,只有在兔身上研究过排泄,排出量只有0.2-~2.0-。

多采用皮下注射、肌注、脑脊髓腔内或腹腔内、局部灌注给药。一般剂量多用一次1×10^6~3×10^6单位,皮下注射或肌注,每周3次,可连用数月或更长。可根据病情逐渐增减剂量。该药有时间依赖性,长时间保持有效浓度,抗癌效果较好(即连续治疗为佳)。

不良反应:

1.全身反应主要表现为流感样症状,即寒战、发热和不适。剂量超过44×10^4单位/m^2时,注射2~6小时后即可出现发热。随着疗程延长,发热可逐渐减轻,一般7天后可停止发热。为避免发热,事先可使用醋氨酚。若仍发热,与IF-α含杂质有关,不宜再用。

2.骨髓抑制在用药中可出现白细胞、血小板和网状红细胞减少。减少剂量在8.5×10^4单位/m^2以下,可减轻骨髓抑制发生。

3.局部反应部分患者在注射部位可出现红斑,并有压痛,24小时后即可消退。

4.其他脱发、皮疹、血沉加快、嗜睡、一过性肝损伤。偶见过敏性休克,用药前作过敏试验。

相互作用:泼尼松或其他皮质激素有降低干扰素生物活性的作用,应予注意。

注意事项:1.心肌梗死、重症高血压、脑血管疾病慎用。

2.如发现冻干制剂萎缩、变色,液体制剂混浊、有异物或不溶性沉淀等均不宜使用。

3.不宜口服与静注。

4.置1~4℃处保存。

疗效评价:1.对多种恶性肿瘤有显著疗效 干扰素用于毛细胞白血病有效率可达80-;用于慢性白血病CR可达69-,IF-α仪疗法已成为慢性粒细胞白血病的一种标准治疗;对非何淋巴瘤有效率为65-;对骨髓瘤为15--25-;对急性白血病仅有中等疗效;对膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤也有一定疗效;对黑色素瘤IF-α有效率为15-~25-;对艾滋病发生的Kaposi肉瘤有效率为35-~50-。

2.与其他抗肿瘤药物并用可明显提高疗效与DTIC并用治疗播散的恶性黑色素瘤疗效较好;与ADM并用治疗卵巢癌胰腺癌等表现有协同作用。5-氟尿嘧啶联合干扰素治疗晚期胃肠道癌、特别是结肠癌和食管癌总反应率最高达63-。

3.在临床应用中多作为放疗、化疗及手术的辅助治疗剂 如与放疗并用治疗膀胱癌可减轻放射反应,提高患者免疫功能。

4.对病毒性疾病的防治效果明显的是由乳头癌病毒引起的尖锐湿疣单纯疱疹病毒引起的角膜炎鼻病毒引起的感冒以及带状疱疹等。对乙型肝炎有一定效果。

70年代中期人们发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下,在应

用外源性干扰素后,不仅产生了上述抗病毒作用,同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度,促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射(2~5) X 106单位干扰素后,3小时血清中干扰素活性开始测出,6小时达高位,48小时基本消失。

目前可供临床选用的干扰素种类很多。例如国产重组 IFN-α1型和IFN-α2型,进口的干扰能(IFN-α2b)、罗扰素( IFN-α2a)、惠福仁(类淋巴母细胞干扰素)及组合干扰素等等。各种亚型的干扰素-α(含α1或α2或α2a或α2b)疗效近似;干扰素-β(IFNβ)也有相似效果,但它在肌肉组织中易被灭活。干扰素-β制剂进入血液后,稳定性差,确切疗效尚在观察中,但可作为干扰素- α的替代制剂。当前国内对干扰素-α各亚型制剂的活用较佳剂量为(3~5)X106单位/日,连续用1 周后改为隔日或每周3次,肌内注射,疗程3~6月。

普通干扰素分子小、作用时间短,一般情况下,普通干扰素注射12小时后基本完全排出体外,因而需要多次注射,普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注射三针。对于普通干扰素的价位,普通干扰素价格比较低,300万剂量的普通干扰素价格一般在50-80元不等。

相对于普通干扰素,长效干扰素半衰期长,长效干扰素的半衰期长达40小时,可以在乙肝患者体内持续作用168个小时,因而,长效干扰素一周只需要注射一次,使用比较方便,而且提高了干扰素治疗的安全性。至于长效干扰素的价格是多少?长效干扰素价格相对较贵,长效干扰素的价格一般在1200-1500元之间。

干扰素治疗必须强调个体化,要结合患者的年龄、性别,剂量和疗程要因人而异,才能达到最佳疗效

临床资料显示,小于30岁年龄组远期有效率达70-以上,30 40岁年龄组为30-,大于40岁的年龄组仅为18-

使用干扰素每次500万单位或1000万单位,每周三次,皮下注射,其疗效优于每次300万单位的治疗。使用干扰素6个月的有效率仅为18-,疗程1年的为40-,疗程2年的为68-。

药品名称 通用名 产地 规格 单位参考价

佩乐能聚乙二醇干扰素α-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 100μg 支 1600

佩乐能聚乙二醇干扰素α-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 50μg 支 1000

佩乐能聚乙二醇干扰素α-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 80μg 支 1300

派罗欣聚乙二醇干扰素α-2a注射液 上海罗氏制药有限公司 180ug/ml*0.5ml 瓶 1350

派罗欣聚乙二醇干扰素α-2a注射液 上海罗氏制药有限公司 135ug/ml*0.5ml 支 1079

安达芬注射用重组人干扰素α-2b 安徽安科生物(集团)股份有限公司 600万IU 支 52

迪恩安注射用重组人干扰素α-2a 辽宁卫星生物制品研究所(有限公司) 600万IU 支 76.5

福康泰注射用重组人干扰素α-2a 长春生物制品研究所 100万单位 支 19.4

福康泰注射用重组人干扰素α-2a 长春生物制品研究所 300万iu 支 42.2

干扰素不能直接灭活病毒,而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白(AVP)发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体,经信号转导等一系列生化过程,激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白,实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2′-5′A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成,使病毒复制终止。

干扰素的作用特点:

通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒。

抗病毒蛋白是一类酶类,作用无特异性。对多数病毒均有一定抑制作用。

一般在同种细胞中活性高,对异种细胞无活性。

干扰素既能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段,体液免疫细胞免疫发生作用之前,干扰素发挥重要作用。

目前通用的分类方法将干扰素分为三型:

Ⅰ型:有IFN-α和IFN-β,其中IFN-α有二十余个亚型,IFN-β仅有一个亚型。Ⅰ型干扰素具有抑制病毒复制、抗寄生虫、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节、抗肿瘤等作用。

Ⅱ型:只有IFN-γ,且只有一种亚型,除具有抗病毒、抗增殖活性外,其主要生物学活性为免疫调节作用。

Ⅲ型:即IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28a)和IFN-λ(IL-28b)。

IFN-ω属于IFN-α家族,其结构和大小与其它IFN-α稍有差异,但抗原性有较大的不同。

自80年代以来,许多研究显示,干扰素(尤其是α-干扰素及γ-干扰素)除具有抗病毒、免疫调节的作用外,还具有明显的抗细胞增殖作用。因此,目前干扰素已被用于治疗多种白血病

1. 天然IFN

根据国际干扰素命名委员会的建议,天然IFN一般首先按动物来源分类,例如人干扰素(HuIFN),牛干扰素(BovIFN)等,然后再按IFN的抗原特异性和分子结构分成不同的型别,加以命名。

天然干扰素种类繁多,分子量也不同,亦有不同的抗原性。目前了解由人的不同细胞产生的干扰素至少有三种不同的抗原成分:白细胞干扰素抗原(Le),人成纤维细胞干扰素抗原(F)和T淋巴细胞干扰素抗原(T)。事实上,人白细胞产生的干扰素有99-为Le,1-为F,人成纤维细胞产生的干扰素占80-99.9-;而由Namalva细胞系(为一种由Burkitt淋巴瘤患者所得的类淋巴细胞系)产生的干扰素中有85-为Le,15-为F. 唯有T淋巴细胞产生的干扰素则因应用不同诱生剂而不同,如以短小棒状杆菌诱导,主要为Le(>95-); 如果用PHA或诱导,则主要产生T(>80-). 根据世界卫生组织规定,统一个名,将人细胞所产生的几种干扰素,按其抗原性不同分为α、β和γ三类,Le干扰素即为α-干扰素(IFN-α),F干扰素为β干扰素(IFN-β)。T-干扰素即γ干扰素(IFN-γ)。

通过核酸内切酶切割分析,从而搞清了其全部核苷酸的顺序,由此又推导出全部核苷酸顺序,在α、β与γ三型干扰素中又因各型中又有氨基酸的顺序不同,又可分为若干亚型,α-干扰素至少有20个以上的亚型。而β-干扰素则有4个亚型,至于γ-干扰素只有一个亚型。α一干扰素的亚型为IFN-αl,IFN-α2,IFN-α3等或IFN-αA,IFN-αB,IFN-αC等。

2. 非天然 IFN

主要指基因工程IFN,即以DNA重组技术生产的IFN。基因工程IFN具有与天然IFN完全相同的生物学活性。

从cDNA途径建立IFN-2α无性繁殖系的基本步骤包括,人 IFN-αmRNA的诱生,mRNA的提取与纯化、基因克隆与重组、转化大肠杆菌和基因表达。

干扰素制剂如何分类

要了解这一点,先要知道人天然干扰素的分类。人天然干扰素分为三种多肽:IFN-α、IFN-β及IFN-γ。IFN-α和IFN-β分别由白细胞和成纤维细胞产生,在酸性环境中稳定,并且结合相同的受体。而IFN-γ主要由T淋巴细胞分泌,对酸不稳定,结合的受体与前两者不同,IFN-γ的免疫刺激活性在三者中最强。IFN-β和IFN-γ只由单个基因编码,而IFN-α由至少23个不同基因,群聚在第9对染色体上,编码产生多于15种的功能蛋白。

干扰素制剂的分类,按制作方法不同,可分为利用基因工程生产的重组α-干扰素和人自然干扰素两大类。

基因工程干扰素再按基因表达分子结构和抗原性可分为α、β、γ型,同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型:α1、α2、α3……在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分,如α2:有三种:α2a、α2b、α2c。

人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞,然后提纯制备而得。目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素(IFN)…αN1,是天然的多亚型的混合物。临床用的主要是重组制剂,有α2a、α2b和α1b。

临床常用干扰素制剂

人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素(IFN-N1),葛兰素威康公司(英国)生产,商品名为惠福仁。

人体白细胞重组干扰素

IFNα1b:世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFNα1b型干扰素,商品名为赛若金,深圳科兴生物制品有限公司生产,有300万U/支和500万U/支两种剂量,为粉剂。

IFN-α2a:罗氏公司(瑞士)生产的干扰素,有300万U/支和450万U/支两种剂量,粉剂和水剂两种剂型;沈阳三生公司生产的因特芬,每支300万U;辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安,每支300万U和500万U两种剂型,均为粉剂,但备有专用溶解液。

IFNα2b:先灵葆雅(美国)公司生产的干扰能300万U/支和500万U/支,均为粉剂;天津华立达公司生产的安福隆,300万U/支,粉剂;安徽安科公司生产的安达芬,100万U/支。300万U/支、500万U/支粉剂。

安进公司(美国)生产的复合干扰素C-IFN,商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。干复津的特异活性被定位每毫克蛋白质功能单位,在体外已证实其活性至少比α2a或α2b干扰素高出5倍,干复津所用的微克是质量测量单位,而其他干扰素所用的国际单位U是活性测量单位。干复津有9μg、15μg两种剂量的剂型。其9μg的疗效与300万U的IFN-α2b相似。

干扰素的副作用一:对于打完干扰素的乙肝患者,会在2-5小时内出现发热、恶心、浑身乏力、头晕、头痛等类似于发烧症状,体温可高达38℃~40℃,多在24小时后症状消失。

干扰素的副作用二:干扰素还可影响乙肝患者的消化道功能,使得乙肝患者患者恶心、呕吐、厌油腻、无食欲、腹胀腹痛等现象。

干扰素的副作用三:长期打干扰素治疗还可抑制乙肝患者的骨髓组织,使得血液中血小板以及白细胞含量降低,引发造血异常病症。

干扰素的副作用四:一般在干扰素治疗3个月后,乙肝患者会出现不同程度的脱发,更为严重的患者可出现轻度皮疹等现象。

干扰素是病毒侵入细胞后产生的一种糖蛋白。由于几乎能抵抗所有病毒引起的感染,如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染,因此它是一种抗病毒的特效药。此外,干扰素对治疗乳腺癌骨髓癌淋巴癌等癌症和某些白血病也有一定疗效。

目前使用干扰素治疗的主要对象是慢性乙型和丙型肝炎的病人,而且在乙型肝炎病人中,有以下情况应用干扰素治疗反应较好,

1.治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力持续升高者;

2.治疗前血清HBeAg的P/N值偏低(P/N 5~8)或HBV DNA水平低(<100Pg/ml)者;

3.病程较短者;

4.肝脏病理有活动性炎症病变(如有碎屑样坏死)者疗效佳;

5.无重叠感染者(如丙型、丁型肝炎等);

6.无HIV感染或免疫抑制剂治疗者;

7.肝组织内含铁量低者;

8.治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者;

9.女性患者疗效比男性为佳。

急性丙型型肝炎病人因有一半以上的人会发展为慢性丙 型肝炎,一般认为应该用干扰素治疗,此外,有的病人不宜使用干扰素治疗如:

1) 肝病病情严重的病人。

2) 白血球和血小板低于2.0-3.0×109/L的病人。

3) 曾患有自身免疫性疾病的病人。

4) 有精神障碍、癫痫、抑郁病病史及其他中枢神经功能紊乱的病人。

5) 有严重心脏病或其他严重疾病而不能忍受本药之不良反应者。

6)已知对干扰素制品过敏者。

1.用于多种恶性肿瘤,包括毛细胞白血病慢性白血病、非何淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤、黑色素瘤和Kaposi肉瘤等。

2.与其他抗肿瘤药物并用。

3.作为放疗、化疗及手术的辅助治疗剂。

4.病毒性疾病的防治。

干扰素有哪些不良反应

干扰素虽然对治疗乙肝有着非常显著的作用,但是同时也带来了一些副作用,干扰素的不良反应主要有以下几点

1. 发热:治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失;

2.感冒样综合征:多在注射后2~4个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状,如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗2~3次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时,给扑热息痛等解热镇痛剂,对症处理,不必停药;或将注射时间安排在晚上。

3.骨髓抑制:出现白细胞及血小板减少,一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降,要严密观察血象变化。当白细胞计数<3.0×10^9/L或中性粒细胞计数<1.5×10^9/L,或血小板计数<40×10^9/L时,需停药,并严密观察,对症治疗,注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。

4.神经系统症状:如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神病症状应停药。

5.干扰素少见的副反应有:如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时,应停药观察。

6.诱发自身免疫性疾病:如甲状腺炎、血小板减少性紫癜溶血性贫血、风湿性关节炎、荨麻疹红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和Ⅰ型糖尿病等,停药可减轻。

7.引发冠心病:加重心肌缺血或诱发心绞痛。

8.脱发:发生率亦较高,几乎80-以上的病人在长期用药超过三个月时有不同程度的脱发。

由灭活的或活的病毒作用于易感细胞后,由易感细胞基因组编码而产生的一组抗病毒物质。除病毒以外,细菌、真菌、原虫立克次氏体植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物(如聚肌胞)等都能刺激机体产生干扰素。凡能刺激机体产生干扰素的物质统称为干扰素诱生剂。干扰素的主要成分是糖蛋白,按其抗原性不同可分为α、β和γ三种主要类型。其活性及抗原性皆取决于分子中的蛋白质,而与其糖基无关。脊椎动物细胞是产生干扰素的主要细胞,但无脊椎动物(甲壳类及昆虫)及植物细胞(如丁香等)亦发现有干扰素类似物。干扰素对细胞表面的干扰素受体有高度亲和力,它与受体的相互作用可激发细胞合成新的mRNA,产生多种效应蛋白,发挥抗病毒、抗种瘤及免疫调节等作用。干扰素不具有特异性,即由一种病毒所诱发产生的干扰素,能抗御多种病毒甚至其他的胞内寄生的病原生物的能力。动物实验证明,干扰素能抑制多种致癌性DNA病毒和RNA病毒,从而抑制病毒诱发的肿瘤生长。干扰素制剂可用以治疗某些病毒性感染(如慢性乙型肝炎、带状疱疹等),以及治疗多种肿瘤(如骨肉瘤、白血病、多发性骨髓瘤等)。初期用于病毒性疾病,继而扩大到恶性肿瘤的治疗。但目前所用的干扰素,不论是纯化的天然干扰素,还是以DNA重组技术产生的干扰素,均有许多毒性,临床使用时常可造成白细胞减少、贫血、头痛、发热、肝功能异常、中枢神经系统中毒等。临床应用的干扰素诱生剂,如聚肌胞,毒性较大,而且价格昂贵,此外,人血清中存在破坏聚肌胞的核糖核酸酶,故难以在临床推广应用。

1.治疗前要对病人进行认知教育和解释,说明治疗的目的和治疗过程中可能发生的种种问题,争取患者的理解和配合,提高治疗的依从性。

2.严密监测和处理患者的不良反应,制定随访计划,定期随访不动摇。

3.处理好各种不良反应,包括必要时减量、对症处理或终止治疗。

1.流感样症状的处理:发热时可给予对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药,干扰素用药时机掌握在就寝前或者傍晚给药或休息日给药;多饮水,吃平衡膳食。

2.头痛的处理:服用镇痛药,尽量避免强光和噪声,不饮酒、少食富含酪氨酸和苯丙氨酸的食物,限制咖啡因的摄入,保证每日足够睡眠及充足的水分。

3.发热、乏力、肌肉疼痛的处理:干扰素注射前口服对乙酰氨基酚,或其他非处方退热药,就寝前或者傍晚给药,使患者在睡眠中度地发热期;冷敷、热水浸泡或理疗、按摩。

4.失眠或兴奋的处理:保持良好的睡眠卫生习惯,规律的作息时间,睡前保持放松状态,有睡意时才睡觉,限制午睡时间;定期进行锻炼,限制咖啡因及乙醇的摄入。

5.脱发的处理:避免用损发产品、电吹风机、束发带和每日洗发;使用柔和的洗发剂和护发剂;避免染发和烫发,留短发或者戴假发。

6.食欲减退的处理:保持良好的口腔卫生,适当的休息和锻炼;少量多餐,多食水果、蔬菜。

7.注射局部反应的处理:注射前冰敷注射部位至产生麻木感;注射部位消毒,待乙醇干燥后再注射;药物达到室温后注射,以45°~90°进针;不要搓揉注射部位;交替部位注射。

8.抑郁症的处理:治前评估心理健康稳定性,预测治疗期间症状的强度,根据抑郁的严重程度,调整干扰素剂量或停止治疗,需要时可以酌情给予抗抑郁药。

9.甲亢的处理:暂停干扰素治疗,适当给予甲亢药物治疗,疾病稳定后可谨慎继续治疗。

干扰素研究、应用历程

20世纪50年代:Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现了干扰素(IFN),到IFN的抗病毒机制被阐明

20世纪70年代中期:医学界发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下,在应用外源性干扰素后,不仅产生了上述抗病毒作用,同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度,促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射(2~5)X106单位干扰素后,3小时血清中干扰素活性开始测出,6小时达高位,48小时基本消失。经历了十余年。随后,IFN开始用于治疗乙型肝炎.

20世纪80年代初:瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFNα。

1981年初:Pestka等合成并纯化了IFN α-2a,并得到FDA批准进入临床试验。

20世纪80年代中期:第一个基因工程IFN α-2a研制成功并上市后,才被较为广泛地应用于临床。

20世纪80年代中期:第二代基因工程IFN α-2b问世,其分子结构与人IFN几乎一致,于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时,中国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。

20世纪90年代:干扰素的聚乙二醇化技术被提出,旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。

21世纪初:聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。

2005年:聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准,正式用于乙肝治疗。

病毒的克星干扰素

干扰素是一种很时髦的新药。据报道,干扰素越来越神奇了,开始还只是治愈一些流感、肝炎、水痘之类的小毛病,有点小家子气的味道。现在对付许多肿瘤、癌症还有白血病都用上了干扰素,不再是小打小闹。不但如此,由于它的越来越现代的生产方式,基因工程干扰素也已上市多年了。

说起干扰素的发现,还要追溯到60多年前。1935年,美国科学家用黄热病毒在猴子身上做试验。黄热病是一种由病毒引起的恶性病。这种人和猴子都会得的病有几种类型。他们先用一种致命性弱的病毒感染猴子,猴子安然无恙,可是再用致病性很强的黄热病毒染同一只猴子,猴子竟然没有反应。这一现象使美国科学家得到启发:前一种病毒可能产生了某种物质,使细胞受新病毒的进攻时能自我防御。1937年,有人重复类似的实验,证实给经裂谷热病毒感染的猴子注射黄热病毒,猴子也没事。反复的实验证据让科学家们想到,生物界的病毒也存在着奇妙的互相干扰现象

1957年,美国菌学家萨克斯决心搞清“以毒攻毒”的物质基础。经过大量的实验,他发现,在病毒的刺激下,细胞中会产生一种蛋白质,能抑制后来病毒的侵染。萨克斯认为这种特殊的蛋白质能起到干扰作用,就将其命名为“干扰素”。病毒之间的干扰作用和干扰素的发现,让科学家们很兴奋,也给了他们无穷的想象和启示。因为人类的许多疾病都是由病毒引起的,再好的抗生素也拿它们没辙,可是干扰素却是对付病毒的克星。要是能把干扰素制成药品就好了,那么人类的许多疾病不就有了迎刃而解的治疗办法了吗?

但是,要使干扰素成为药品,进入实际应用当中,必须有足够的量。那么,如何获得大量的干扰素呢?人们首先想到,用病毒刺激老鼠,让它们产生干扰素,再提取出来供人使用,但是这种方法失败了。原因是干扰素的活动场所很专一,老鼠体内产生的干扰素对人不管用。所以最理想的办法是用人自身产生的干扰素。

其实,我们生活的环境是被微生物包围着的,时时刻刻都要接触到许多微生物,其中病毒的侵染刺激也不少。科学家猜测,人的血液细胞里本身就存在干扰素。后来研究证明,这种猜测是有道理的,通过精密的血液分析,在人和许多动物的细胞中都找到了干扰素。

人们最初想到的是,通过血液制取干扰素。可惜,干扰素在血液中的含量实在是太少了,用大量的血液才能制得微量的干扰素,这种生产方式产量低得可怜,自然价格也就十分昂贵。治疗一个病人的费用高达几万美元,一般百姓只能望“药”兴叹,是名副其实的“贵族药”,干扰素无法得到普及、推广。

既然蛋白质是干扰素的本质,那么把制造成这种蛋白质的遗传基因找出来,转入大肠杆菌体内,让它们代劳进行大量生产,也许能行。经过科学家的试验,干扰素的批量生产便成为可能。1980年,终于实现了干扰素的批量生产,这是美国科学家的杰作,他们利用DNA重组技术构建了生产干扰素的基因工程。

如今,运用基因工程技术的国家有:美国、日本、法国、比利时、德国、英国以及中国等。通过DNA重组、大肠杆菌发酵等方法,大量获取各种干扰素。经过试验明,这样制得的干扰素对乙型肝炎、狂犬病、呼吸道发炎、脑炎等多种传染病的病毒都有一定疗效。干扰素能减缓癌细胞的生长,是很有希望的防癌治癌药物,具有非常诱人的前景。

不宜使用干扰素人群

干扰素在治疗乙肝中疗效显著,但不是每个乙肝患者都适合用干扰素进行治疗。那么,哪些人不宜使用干扰治疗呢?不宜使用干扰素治疗的情况主要有以下几种:

1) 肝病病情严重的病人。

2) 白血球和血小板低于2.0-3.0×109/L的病人。

3) 曾患有自身免疫性疾病的病人。

4) 有精神障碍、癫痫、抑郁病病史及其他中枢神经功能紊乱的病人。

5) 有严重心脏病或其他严重疾病而不能忍受本药之不良反应者。

6)肝功能严重失代偿患者。

7)在宫内感染或者产时感染乙肝病毒的婴幼儿。

什么是长效干扰素

目前治疗慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎的常用药物是干扰素,普通的干扰素需要每隔一天注射一次,很不方便,而且体内的干扰素清除干净后,体内病毒又重新复制,针对这种情况美国灵葆雅公司研究出一种长效干扰素。长效干扰素弥补了普通干扰素的缺点,普通干扰素需要每隔一天注射的原因是因为大量干扰素由于分子太小,通过肾脏漏了出去,另外是被免疫系统清除,而聚乙二醇是一种惰性、易溶于水的物质,普通干扰素通过它的“改造”后,分子就会变大,很少通过肾脏漏出,从而达到了延长在体内的时间的目的。经过普通干扰素的半衰期只有4个小时,而通过聚乙二醇化的干扰素达到40个小时,所以,聚乙二醇干扰素又叫长效干扰素。

长效干扰素的特点

1.半衰期长,可以在血液内达到血药稳态浓度,形成对病毒的持久抑制作用

2.只需一周给药一次,减少痛苦,方便用药,提高了患者的依从性

3.于普通α-干扰素相比,毒副作用没有增加

4.治疗慢性乙型肝炎的持久应答效果比普通α-干扰素提高了10-左右

5.临床研究还证明对普通α-干扰素治疗无效的患者可以获得疗效。

普通和长效干扰素区别

干扰素alfa是治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的首选抗病毒药物。是治疗慢性丙型肝炎的唯一有效的抗病毒药物。目前,医院里可以买到的干扰素有两种,一种是聚乙二醇化的干扰素,也叫长效干扰素,一周只须注射一次;另一种是普通干扰素,也叫短效干扰素,一周注射三次或隔日一次。那这两种干扰素有什么区别呢?

故名思意,长效干扰素 作用时间长,一周打针一次就可以了,普通干扰素作用时间短,所以,一周要多次注射。这两种干扰素还有哪些区别?他们之间是什么关系呢?要完全理解这个问题,让我们从普通干扰素说起。

1957年,Issac等人就发现了干扰素,1986年,世界上第一个基因工程干扰素经美国FDA批准进入临床(美国先灵葆雅公司生产的Intron A,在中国的商品名叫甘乐能),1991年,1992年,美国FDA批准Intron A治疗慢性乙型肝炎,慢性丙型肝炎。到2000年,干扰素的应用历史已有10余年,在治疗慢性肝炎上立下汗马功劳,积累了丰富的经验。

但普通干扰素alfa有一个缺点,就是分子小,注射后大部分经过肾脏“漏”出体外,注射后4小时就排出一半,12小时后体内的干扰素就基本完全排出体外了。为了维持疗效,不得不多次注射,不仅不方便,而且抑制病毒也不持久。怎样克服这人缺点呢?科学家们发现一种叫做聚乙二醇的物质可以使干扰素的分子变大,防止从肾脏漏出。虽然对干扰素的活性有些影响,但可以通过长时间在体内起作用来弥补,这种聚乙二醇很稳定,不会对人体够成损害。先灵葆雅公司自90年代初开始研发,经过近10年的努力,终于在2000年推出世界上第一个长效干扰素:12KD聚乙二醇干扰素alfa-2b,获得欧洲及美国药监局批准。2002年,罗氏公司研制出另一种40KD的聚乙二醇干扰素alfa-2a。关于两种长效干扰素的区别,下面列个表比较一个长效与普通干扰素的区别。

长效干扰素

普通干扰素

分子量

作用时间

一周

一天

给药次数

一周一次

一周三次或隔日一次

治疗丙肝或乙肝疗效

安全性

相似

相似

如果说2000年以前是普通干扰素的时代,那么2000以后,干扰素的应用就进入了长效干扰素的时代,在治疗慢性丙肝上取得了突破性进展,疗效显著提高,从40-提高到60-以上;治疗慢性乙肝也取得很大进展,疗效明显提高。

干扰素治疗的禁忌证

1.绝对禁忌证。所谓绝对禁忌证就是遇到以下这情况,绝对不能使用干扰素进行治疗,一旦硬性治疗可能会导致严重的后果,甚至于威胁到患者的生命。

妊娠期间、乙肝患者有精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病(如干燥综合征等)、失代偿期肝硬化(晚期肝硬化,有过腹水、上消化道出血等并发症)、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0x10^9/L和治疗前血小板计数<50x10^9/L。

2.相对禁忌证。相对禁忌证是指使用干扰素治疗有可能加重原发病,所以遇到上述问题时,一定谨慎从事,非要进行抗病毒治疗,可以首选核苷类药物。

甲状腺疾病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L特别是以间接胆红素为主者。

干扰素的用法用量是多少?干扰素首先每日500万单位。肌注共一月,再测肝功能和二对半及hbv dna定量,以确定干扰素有效否。有效则改隔日500万单位。肌注共5-11月,如无效则停止或加用其他药物结合进行治疗,大家一定要注意干扰素的用法用量。

干扰素治疗乙肝效果

干扰素治疗乙肝能有效抑制病毒的产生,并且治愈后复发概率低。但干扰素治疗乙肝也有一些不足之处,患者在注射干扰素后会引起消化道症状,如:腹痛腹胀、恶心呕吐等,并且还极有可能诱发糖尿病甲亢脱发等症状。此外,患者在注射干扰素后还可能产生精神抑郁,严重者可能造成抑郁型精神病。因而乙肝患者在使用干扰素时,一定要在专业医生的指导下进行。

本药的副作用较多,最常见的为开始应用时出现类似感冒症状,继续应用后对血象等也有一定的影响。因此,用干扰素前必须查血常规,如有异常禁用干扰素。血象正常者,也要在用干扰素5次后就要复查血常规,如有WBC下降,轻者口服利血生 、维生素B4片等,如下降至3.0×10的九次方以下则要考虑停用干扰素。正常使用干扰素的患者一般每月复查1次血常规。

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