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医药生物

现代生物制药行业兴起于DNA双螺旋结构的发现和基因工程技术的突破,这个行业颠覆了传统化学制药行业的研究理念,从出现伊始就被蒙上一层神秘的面纱,并在争议、波折、风险中前行。

从产业化角度,当前生物制药发展包括两个方向:“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”和“将基因和分子生物学领域先进技术作为研究工具”。前一类药品仍将是未来5-10年生物技术药品市场的主流,后一类药品代表着生物技术行业的研发方向,主要指靶向性药物,包括治疗型单抗和治疗型疫苗领域。前一类企业以Amgen为代表,后一类中Genentech是典型。

美国是生物制药行业当之无愧的领头羊,现代生物技术的三次革命浪潮都起源于美国。技术之火点燃了资本市场的热情,华尔街正在迎接/经历第三次生物技术的投资热潮。大浪淘沙之后,成长起来Amgen、Genentech等一批优秀的生物制药企业。

美国生物制药行业的成长离不开外围环境,制度因素、融资渠道都是行业发展的助推剂。较之欧洲和日本,中国在行业发展模式上更类似美国。

中国基础研发实力位列世界前十,但产业化方面不尽理想,除了技术层面的原因,产业发展模式和融资渠道限制是主要的制约因素,可喜的是,这种状况正在改变。

技术创新的“阀值效应”和“引进、消化、吸收”这一创新必将经历的过程决定了中国生物制药行业研发当前仍以仿制为主,与小分子药物仿制不同的是,生物技术药物的仿制也存在很高的技术壁垒,比如仿制药的大规模产业化。

与世界生物技术药物发展方向一样,未来5-10年重组蛋白药物仍将是中国生物技术药物市场的主流。靶向性药物研究方面,国外治疗型单抗领域一片繁荣的现状将带动国内的欣欣向荣。同样处于冉冉上升阶段的领域还有治疗型疫苗,像当初的治疗型单抗一样,该领域的研发一直在争议中前行。但不可否认,这类技术以其优异的治疗原理将成为未来生物技术的发展方向之一,也许,这将是中国产生世界性突破的地方。

后续,我们将陆续推出重组蛋白领域、治疗型单抗领域、治疗型疫苗领域相关上市公司投资价值报告,请投资者保持关注。

50多年前,Waterson和Crick在分子水平上阐述了脱氧核糖核酸(DNA)的双螺旋结构,这一重大发现拉开了现代分子生物学革命的序幕。70年代,美国的StanleyBoyer和Herbert Cohen发明了基因重组的方法,这使得在体外表达蛋白成为可能。

值得指出的是,这两项重大发现均获得了诺贝尔奖。

基因工程技术包括基因重组、分子克隆、表达纯化等核心生物技术。简单理解,这些技术能够解决以下问题:如果某段基因编码的蛋白质分子具有人们需要的功能活性时,可将人们需要的有用基因放到可控的环境中进行大量的扩增,然后将这些基因转化成相对应高纯度有活性的蛋白质。

将生物技术运用在制药行业就产生了区分于传统制药行业的生物制药业。生物技术对药物的研发产生了两个重要的效应。

第一,人们能够开发一种以基因工程合成蛋白质为基础的完全崭新的药品种类。

在人类疾病病理生理中,有一些疾病是因为体内行驶特定功能的蛋白质在机体内表达量减少,其正常的生理平衡被打破而引起。通过运用基因工程技术在可控环境下大量制备目的蛋白质,并将其使用在病人体内,可以较快速高效的调节病人体内生理环境,达到治愈病状的效果。新技术的出现造就了一个全新的行业,80年代开始,几百家生物技术公司陆续成立并投身到商业研发中。

第二,新技术可以从已知疾病的分子机理上追溯,从而找到或设计出分子“钥匙”,来开启疾病的“锁”,这个方法被称为“推理式药物设计法”,它彻底改变了传统的药物发明方法。过去,药物的发明首先需要对大量的有机化合物(称为文库)进行随即的筛选,成功与否在很大程度上是由运气来决定的。推理式药物设计法的出现使制药企业能够比以往更迅速高效的发现有治疗作用的药物。

简言之,这些先进技术的运用主要体现在两个方面,一种是采用基因工程的加工技术来生产蛋白质,另一种是以基因和分子生物学领域的先进技术为研究工具,来提高常规“小分子”药品开发的效率。

生物药物原料以天然的生物材料为主,包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。随着生物技术的发展,有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源。如用免疫法制得的动物原料、改变基因结构制得的微生物或其它细胞原料等。生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小,营养价值高。生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等。这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等,对人体不仅无害而且还是重要的营养物质。

生物制药业的发展可以说与生物技术的科技革新息息相关。从1973年发明基因工程技术到1990年启动人类基因组计划,再到2001年后人类基因组测序完成之后的后基因组计划发展,经历了三次主要的生物技术革新。伴随着相关技术应用,产生了不同类型的生物制药产品,造就了三类不同的生物制药公司。

一、基因重组技术产业化的开端

最早的一批生物制药公司主要利用基因工程的技术来获得蛋白质。由于科学家对部分蛋白如胰岛素、人体生长激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工过程以及可能存在的疗效了解较多,这类蛋白也就成了第一批生物技术公司开发的重点。我们称为“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”。

绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,主要作用机理为弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能,安全性显著高于小分子药物。虽然生产条件苛刻,服用程序复杂且价格昂贵,但对某些疾病具有不可替代的治疗作用,因而具有较高的批准率。同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。

当今全球第一和第二的生物制药公司安进(Amgen)和基因泰克(Genentech)

是这类生物技术公司的代表。安进由一群科学家和风险投资商于1980年创建,并于1983年在Nasdaq上市。但直到1989年6月,安进的第一个产品重组人红细胞生成素(EPO,商品名EPOGEN)才获得美国FDA批准。1991年2月,公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF,商品名NEUPOGEN)获得批准。EPO和G-CSF都是正常人体产生的蛋白质。在基因重组技术诞生前,EPO主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,提取率非常低,且极不稳定。1983年,人EPO基因克隆和表达的成功,使rh-EPO(recombinant human EPO)的制备成为现实。

经过二十多年的发展,EPO和G-CSF成为了全球商业化最为成功的生物技术药物之一,为安进带来了巨额的利润,公司也因此迅速壮大,成为世界上最大的生物制药企业。

全球第二大生物制药公司基因泰克(Genentech)最初也是进行生物技术“加工”。

1976年4月,一家风险投资公司合伙人与DNA重组领域奠基人、诺贝尔奖金获得者Boyer教授创建了基因泰克。公司开发出重组人胰岛素、重组人生长因子、生长激素抑制素、tPA、第VIII因子等蛋白产品,完成了最初的积累。

基因工程生产蛋白质药物是生物技术产业中最成功的领域之一,也是新药开发的重要发展方向之一。如今,重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8-,但发展非常迅速,1989年重组蛋白药物的销售额为47亿美元,到2005年达到410亿美元,几乎是1989年的9倍。

二、人类基因组计划“生命密码”的破译

第二次技术革命发生在一个特殊的时刻,2001年。这是新千年的纪元,也是人类生物技术发展史上可谓空前绝后的一个里程碑。在这一年,以美国为发起者,在全球范围内以基因测序、基因组织结构分析为核心技术内容的人类基因组计划(HGP)基本完成。HGP于1990年正式启动,目标是对构成人类基因组的30亿个碱基精确测序,从而最终弄清楚每种基因制造的蛋白质及其作用。

人体中有万亿个细胞,每一秒都有数以百万计的化合物被合成,数千个相关生物化学反应发生。所有这些都依赖于每个细胞中的DNA精确地指导合成人体必需的建筑材料蛋白质。在这些过程中,任何地方的一个小失误都会导致病态或者死亡。因此,引起疾病的基因可能是药品开发潜在的靶目标。即使在估计的3万-10万的所有人类基因中,只有5--10-能够产生可行的药品研发靶位点,它仍然为制药业的药品研制开辟一个富饶的矿脉。毕竟,在过去的一百年中,药品研究的艰苦努力仅仅局限于500个左右靶目标的医学开发。

生命密码的破译促使诞生了新一类的生物技术公司,我们称它们为“将基因和分子生物学领域先进技术作为研究工具”的公司。1993年,曾供职于礼来、基因泰克和一家风投公司的Levin以850万美元的风险投资基金创立了作为基因组计划产业化的标志性企业千年制药公司(Millennium Pharmaceuticals)。

千年制药建立起了一个技术平台,研究发现基因在疾病中的重要角色,主要盈利来源是技术转让以及与大型传统制药企业的合作研发。1997年,千年收购了一家生物技术公司ChemGenics,这提升了它寻找具有下游开发潜力药品靶位点的能力。

千年对上中下游的掌控能力使之成功地吸引了大合作伙伴,建立了合作联盟。例如1997年,拜尔和千年签署了一项协议,规定千年将负责为拜尔发现225种新的药品靶位点,而过去的一个世纪中,全球总共也只发现了500个药品靶位点。与拜尔的交易成为制药业和生物技术公司有史以来最大的联盟之一。

三、后基因组时代从生命本质寻找药物

随着人类基因组计划完成,生命科学研究进入了后基因组时代,主要研究对象是功能基因组学,包括结构基因组研究和蛋白质组研究等。蛋白质是生理功能的执行者,是生命现象的直接体现者,对蛋白质结构和功能的研究将直接阐明生命在生理或病理条件下的变化机制。在应用研究方面,蛋白质组学将成为寻找疾病分子标记和药物靶标最有效的方法之一。

目前的技术发展最具应用潜力的是蛋白质结构功能模拟技术。简单的讲,人们可以利用这一技术设计完成所需要功能的蛋白质分子。但是因为现有模拟方法涉及的计算机算法较为繁琐和初级,在大分子模拟的效率和准确性上都存在较大不足,导致应用面受到限制。但是小分子结构功能模拟在应用层面则初现端倪。比较有代表性的就是分子设计在治疗型单抗和治疗型疫苗药物中的应用。

从原理上来说,治疗型单抗更适合内源性疾病。内源性疾病指的是不由外源病原体引起的,因为机体基因的突变、异常表达或基因本身遗传易感导致正常生理功能无法实现而产生的疾病。比如说类风湿关节炎就是一种自身免疫性疾病。针对这样的疾病,因为异常基因和机体正常基因相似性很高,理论上讲只能使用具有高度专一性的单克隆抗体分子才能将它们区分,并随后引发不同的免疫反应将异常分子清除。

而治疗型疫苗更加适合治疗外源性的病原性疾病。致病因子一般都是外源性的病原微生物。这些病原分子能够通过一定的机制逃避机体免疫系统的识别和清除,并对正常的机体分子产生影响,破坏机体正常的生理平衡。治疗型疫苗的设计主要依靠模拟病原分子,并通过模拟计算病原分子与免疫系统受体分子的相互作用,对疫苗进行相关位点的改进,以打破病原分子逃避免疫系统的机制,产生强烈的免疫反应而清除病原。由于疫苗分子与病原分子在结构上有较高的相似性,因此疫苗分子对机体产生的毒性应该与病原分子相当,采用这种治疗方案不会因为产生额外的毒性而受到限制使用。

1、治疗型单克隆抗体

杂交瘤技术的突破使得科学家可以建立免疫细胞与永生化肿瘤细胞的杂交瘤细胞,制备特异的选择性抗体分子,即单克隆抗体(MAb)。单克隆抗体药物研究被视为后基因组时代基因蛋白功能研究与药物发现的命脉,已成为国际生物技术领域开发热点,是目前全球生物技术界最为注目的一个领域。

由于具有高度特异性,单抗即可被当作一种治疗药物,也可被用作传递药物的载体。单抗的临床转化率和批准成功率较高,例如治疗癌症的单抗药物批准成功率接近30-。因为生产条件的复杂性,单抗药物即使在专利保护到期后也不易被仿制,不易受通用名药品价格的威胁。更为重要的是,已上市的抗体药物具有很高的市场回报率。随着治疗性单抗市场高速发展,欧美市场上市的20个单抗药物中就有6个销售额过10亿美元的“重磅炸弹”药物。

Genentech在这个领域获得了极大的成功。1995年,Genentech收购了IDEC公司研制的名为Rituxan的新药,这是第一种成功瞄准癌细胞蛋白质的单克隆抗体药物,用于早期淋巴瘤的治疗,1997年获得FDA的批准。现在Rituxan已成为美国最畅销的药品之一。

随后,Genentech又相继开发了几种治疗性单抗并获得FDA批准上市,这些产品上市以来销售额快速增长,该公司也一举跃居世界第二大生物制药企业。

目前上市的单抗药物适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病方面。肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域,目前上市的抗体药物中用于肿瘤治疗的单抗占最大比例,进行临床II期或III期试验的候选抗体药物中40-用于抗肿瘤治疗。单抗对相应的抗原具有高度特异性,这是其靶向性抗肿瘤作用的分子基础,因此,确定并利用与肿瘤细胞相关的分子靶点是研制单抗药物的关键。

最早上市的单抗药物为鼠源抗体。由于人体内产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,临床上面临一定的风险,因此人源化是单抗药物的发展趋向。

2、治疗型疫苗

治疗型疫苗(Therapeutic Vaccine)是另一类靶向治疗药物,是能够打破患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答的新型疫苗。治疗型疫苗能在已患病个体诱导特异性免疫应答,消除病原体或异常细胞,使疾病得以治疗。主要应用于目前尚无有效治疗药物的疾病如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。

与治疗型单抗相同的是,肿瘤治疗也是国际上治疗型疫苗的最主要应用领域,与单抗不同的是,治疗型疫苗多运用于病原体引发的肿瘤治疗。从产业化情况来看,治疗型疫苗的研发及商业化进程步履蹒跚,迄今为止,治疗型疫苗在开发过程中临床研究或商业推广失败的例子不胜枚举。尽管在一些以特殊研究对象为基础的小样本临床研究中,治疗型疫苗表现出了较好的疗效,但以美国这个全球最为重要的医药市场来说,至今只有两例治疗型疫苗获得批准。究其原因,主要在于:

第一,众多实体肿瘤缺乏特异性抗原,尽管目前已在实体肿瘤中发现了500多种肿瘤抗原,但只有少数抗原较为特异,且这些抗原免疫原性较弱。即便在癌症预防性疫苗研究领域,由美国Merck公司研制的专门针对宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗才于2006年9月获得FDA批准上市,其之所以取得较好的临床效果,与宫颈癌病因明确是分不开的,而宫颈癌也只是人类历史上少数几个找到明确病因的肿瘤之一。

第二,疫苗缺乏有效的抗原递呈。现有的疫苗在此环节上存在两个问题:一是进入的大部分疫苗与APC不能充分接触难以实现抗原递呈;二是即使有少量疫苗被APC捕获,也因抗原表达量甚微难以发挥有效的抗原递呈。

第三,如何打破机体免疫耐受。尽管目前通过采用共刺激分子修饰的疫苗有可能打破机体对肿瘤的免疫耐受,但目前尚缺乏有效的实验数据。

尽管如此,治疗型疫苗具有的靶向性治疗特点仍然吸引着许多公司跃跃欲试,目前全球有超过65家公司在研167个治疗型疫苗产品,特别是在肿瘤治疗领域,预防和治疗型癌症疫苗的出现被称为本世纪制药界最值得期望的突破之一。有研究报告显示,癌症疫苗市场2007年将达4.81亿美元,2012年将超过80亿美元。

毫无疑问,美国是生物制药行业的绝对领先者。美国的生物技术药物年销售额占到全球的60-以上,拥有世界上最成功的生物制药公司和最先进的技术。美国的生物制药公司数量也位居全球第一,小型独资生物技术研发公司的大量出现成为一种美国现象,而在欧洲和日本,这种特征并不那么明显。研究美国生物制药行业的外部生存环境与产业竞争力的关系,显然对分析中国生物制药行业的现状和发展方向大有裨益。

一、技术突破带动市场热情追捧

华尔街每一次对生物技术股的追捧,都与生物技术领域的重大突破休戚相关。

20世纪50-70年代,基础分子生物学研究取得了重大进展,逆转录过程、限制性内切酶、末端转移酶、连接酶等的发现使得基因重组成为可能,许多难以获得的蛋白被表达出来。这些被称为“魔术子弹(magic bullet)”的蛋白多针对一些难以治愈的疾病,干扰素、EPO、胰岛素均是这个时期的产物。技术的重大突破使生物技术产品工业化成为可能,许多生物技术公司应运而生,并催生了80-90年代初期资本市场第一次无比高涨的热情。

20世纪90年代中期,美国股市整体走淡,第一次生物产业投资狂潮亦渐渐平息,生物技术企业在资本市场上反应平淡,IPO减少,生物技术股总市值增长缓慢。而仅仅几年后的2000年,人类基因组计划(HGP)的实施拉开了第二次生物技术革命的序幕。HGP这将使得许多疾病的病因将被揭开,药物设计从最初的随机发现转向靶向研究。生物技术划时代的突破性革命重新点燃了投资者的热情,2000年,华尔街生物技术股总市值达到3600亿美元,几乎是1999年的3倍!风险投资总额也达到顶峰。

以Amgen为例。该股在Nasdaq上市后股价持续走高,从可获得的数据来看,1984年末仅为0.104167美元,到1989年该公司第一个产品Epogen获得FDA批准,股价已上涨到1.020833美元!1991年,公司的第二个产品Neupogen获得批准,股价亦从1990年末的2.59375美元上涨到1991年末的9.46875美元!

Amgen的股价下一次大幅上涨始于1998年,同期Nasdaq生物技术指数亦大幅上涨,这一次资本市场对生物技术股的热情追捧主要由于我们在上文提到的人类基因组计划渐渐浮出水面。

Genentech又是一例。该股股价走势与其治疗型单抗的上市紧密相关。上文表中显示,Genentech分别于1997、1998年分别上市了2个单抗产品,这是第一波上涨的起源。2003、2004年,该公司又上市3个单抗产品,对应的,股价亦从2002年底的16.58美元一路上扬。

Millennium的股价走势也许最能代表生物技术股的特征。该股股价随着人类基因组计划的推进愈走愈高,当Nasdaq为以网络股、生物技术股为代表的科技股疯狂的时候,该股股价从1998年底的6.47美元一直涨到2000年底的61.88美元,几乎翻了10倍!而到2001年,伴随着科技股泡沫的破灭,股价一路下滑,近年来保持平稳。其间的跌宕起伏,也许就体现着生物技术股的魅力。

二、制度环境产业化的助推剂

美国国会在20世纪80年代初通过的《贝赫-多尔法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》允许将财政资助的研究成果申请专利,并允许将专利授权给某个制药企业专营。在此之前,自然界已知的微生物、细胞、蛋白等因被认为是天然物质而无法申请专利,这两项法案的推出使得学术成果向商业化的转换加快,大量研发型生物制药公司纷纷成立,大学等科研单位成为早期美国生物制药公司(包括Amgen和Genentech)的发源地。

美国的小型生物制药公司初创时大多与科研单位紧密联系,强大的学术能力起到了明显的推动作用。美国科技劳动力市场的高度流动性、学术研究成果的商业化倾向促使优秀科学家参与到企业中去进行研究开发。美国政府根据科学家的申请,最高可出资100万美元帮助握有创新生物技术的学者注册成立新型生物技术公司,以促进该技术的产业化,也就是说,政府投资提高了科学家转型为企业家的成功率。

资料来源:中国生物技术产业发展报告

三、融资渠道注入生命之血

生物技术产业的蓬勃发展也带动了资本市场的热情,20世纪80-90年代初期是美国生物制药资本狂热期。美国风险投资业(VC)经历70年代的萎缩后80年代开始复兴,生物技术的快速发展吸引了大量VC涌入。以Genentech为例,公司最初以一家VC公司的10万美元作为科研启动经费,作为回报,该公司持有其25-的股份。9个月以后,另一家VC公司投资85万美元,持股25-。与上一次注资相比,每股价格从12.5美分上涨到78美分。此时Genentech的产品生长激素抑制素、重组人胰岛素、重组人生长激素等还尚在实验之中。1977年,Genentech合成生长激素抑制素,这一突破再次吸引VC的眼球,公司第三次获得VC投资额95万美元,但这家VC公司只得到了8.6-的股份。

VC在支持新生物技术公司成长过程中起到了非常重要的作用。同其它制药子行业一样,生物技术公司在产品上市之前需要大量的资金投入,表中列举了PhRMA成员药品研发各阶段资金投入比例,这当然也包括生物制药公司。表中数据表明,超过40-的资金投入集中在上市前临床实验阶段。由于早期许多生物技术公司脱胎于大学等科研机构,临床前研发资金多来源于政府拨款,因此VC(还有一些大型化学制药公司)主要从临床实验阶段介入进行投资。

Nasdaq市场在生物技术公司的发展过程中功不可没。Nasdaq放宽对新上市公司的要求,吸引了大批在80年代开始快速成长的公司,在经过前期的投入后,股票上市是VC退出的最佳方式。Nasdaq对企业上市要求比较低,只要符合下面的三个条件及一个原则,就可以申请挂牌。

80年代,生物技术企业首发上市交易活跃,投资者疯狂追捧。1980年10月,Genentech作为第一家生物企业在NASDAQ上市,此时,Genentech只有4年的发展时间,主要产品尚在酝酿之中,总收入只有900万美元,税前利润仅30万美元,总资产500万美元。但公司上市1小时之内股价从每股35美元涨至每股88美元,成功募集3500万美元。VC、高科技企业、Nasdaq市场三者之间形成了共同繁荣的局面。

时至今日,VC和IPO仍然是美国生物技术企业募集资金的主要渠道,占到整个行业募集资金的50-左右。

随着近二十年的发展,中国生物制药行业已成长为我国医药工业中的后起之秀。到目前为止,我国在生物制药研究方面已经取得了一定的成就,生物制药产业的初步格局已经形成。

一、创新能力分析

1、基础研发实力世界Top10

像美国一样,中国生物制药产业的基础由大学和公立研究机构的研究活动奠定,两者的研究项目都是在政府资助下完成。资助渠道包括国家自然科学基金、高技术研究发展计划(即863计划)、国家重点实验室计划等。从其成立至今的20多年里,国家自然科学基金每年对生命科学和生物技术领域的资助都占其资助总额的三分之一左右。在国家重点实验室计划中,生命科学和生物技术领域的重点实验室数量在7大科学领域中居于首位,占总数的23.5-。由科技部推行的中国高技术研究发展计划(863计划)中,生物技术占民用领域经费总额的四分之一以上。

近年来中国在生物制药领域的基础研发方面取得了一定成就,在发表论文数量和被引用次数方面,中国排列前十,中国科学院也是美国以外唯一入选发文数量前十的研究机构。

2、怎样看待中国生物制药行业的创新能力

虽然中国生物制药领域在基础研发方面走在世界前列,但从企业层面,行业研发水平给大多数投资者的印象是“仿制”,对于这一点,我们认为:

(1)技术创新具有“阀值效应”,当前中国生物制药企业还不具备这种规模

根据创新经济学的观点,技术创新遵循“阀值理论”,即只有当研发资源集中到一定程度才能使研发成果稳定输出。众所周知,新药研究是一个高投入、高风险、长周期的过程,我国生物制药企业普遍规模小,销售收入少,即使研发投入占销售收入比例较高,其绝对值仍然很小,特别是在技术研发的产业化方面,具有明显的规模效应。单个企业大量投入资金进行创新药研究极困难,这也是我国生物制药企业原创研究少、仿制产品多、产品重复生产的原因之一。

纵观美国生物制药行业的发展,大量小型生物制药企业无法获得资金支持的情形亦比比皆是。从成功的生物制药企业发展历程来看,资本市场、风险投资、传统大型化学制药企业的积极参与是其得以发展壮大的重要原因,在这些方面,中国皆处于处级发展阶段。像其他新生行业的发展初期一样,对生物制药行业的实业投资往往伴随着痛苦、曲折、寂寞与忍耐,但谁会否认这是个充满希望的行业?对生物制药行业二级市场的投资亦如此。

(2)引进、消化、吸收是技术创新不可逾越的过程

美国、日本等发达经济体在自主创新的过程中均有引进消化吸收的过程,中国作为后起国家,这一过程不可逾越,虽然中国生物制药行业是技术创新活跃度较高的行业之一,但从研发强度来看,仍然与发达国家具有不小的差距,因此,这也决定了当前生物制药行业的研发仍以仿制为主。

在生物技术药品领域,生物仿制药被定义为生物技术或生物领域不再受知识产权保护的通用名药物。从传统意义上讲,生物仿制药可以利用其品牌药已有的临床数据进行简化申报,以尽可能地缩短入市所需的时间,前提条件是其剂型、剂量与品牌药相同,且给药方式也必须保持一致。

实际上,重组药物仿制远比小分子药物复杂,与小分子药物不同的是,即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式,重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同,生产成本、加工过程的复杂性是主要的考虑,因此,对于国内某些仿制药产品,比如重组人胰岛素,能够大规模产业化就是企业的技术壁垒。

二、产业化之惑

1、产业模式思考

我国生物制药科技成果转化率仅为0.5-,深层次原因是科研成果的产业化模式问题。一般生物技术科技成果的转化要经过三个阶段:研发、中试、大批量生产,国际上这三个阶段的资金投入比例为1:10:100,而我国仅为1:0.7:100,国家对生命科学领域研究投入方向主要为科研机构,科技成果转化中存在投资结构不合理的问题,这也是目前制约我国生物制药行业发展的主要原因。

和美国一样,我国相当多的生物企业都是由大学、公立研究机构或其科研人员创办。如中国疾病控制中心在侯云德院士领导下创办和参与创办了6家生物制药企业。由于科研人员不擅长企业经营管理,企业发展存在管理瓶颈。美国最初的情形亦如此,但风险投资和传统大型制药企业在这方面起到了非常重要的作用。大型制药企业或通过兼并收购,或外部联盟,或特许授权与生物制药企业合作,在资金、管理、市场营销等多个层面对其扶持。中国大型制药企业通过建立自己的研究机构或与其他生物技术公司合作来提高创新能力和竞争力是我国制药业发展的必然趋势。

2、融资渠道

自2002年以来,我国生物技术产业吸引创业投资的能力急剧下降。近5年我国共有1080家企业吸引创业投资50亿美元,但生物医药产业只占融资总额的5.2-。

我国风险投资的发展面临着环境、机制、法律等因素影响,还没有形成完备的体系。

我国资本市场结构亦不尽完善,但这种情形在逐渐改观,新证券法对企业上市要求修改为总股本3000万股,取消了连续三年盈利的规定,降低了门槛,有利于一些高成长性、但当前规模不大、业绩不太好的企业发行上市。

从美国生物制药行业的发展历程来看,Nasdaq市场功不可没。今年我国两会期间,尽快推出创业板提案呼声较高,虽然最终上市细则尚未出台,但创业板推出已剑在弦上,可以肯定的是,创业板的上市条件低于主板,更为灵活、宽松,这对于整体处于投入期的生物制药企业来说将是一大利好。

三、发展方向探讨

1、中国的发展模式更类似美国

比较各国生物制药行业的发展模式,中国更类似于美国,理由有下:

(1)从研发水平和产业化程度看,中国整体处于美国的第一阶段,即“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”阶段,但是中国在某些技术领域如药物分子设计方面已经发展到第三阶段,走在了世界前列,这里值得一提的是治疗型乙肝疫苗。与美国类似的是,中国存在大量脱胎于科研单位的小型生物技术公司,发起者和管理层多为科研人员出身。从欧洲和日本的情况来看,欧洲在生物技术基础研发方面相对美国落后,欧洲的生物技术创新多由大型公司内部的研发团队进行,这点与美国独立小型公司的形式差异较大。而日本在基础研发方面更弱,生物技术的主要应用领域在发酵方面。

(2)从国家创新体系的情况来看,美国一直对科研机构的基础研发投入较大,高度重视,这也是美国能够率先取得突破的主要原因之一。中国对生命科学基础科研亦非常重视,对该领域投入列各学科之首。

2、重组蛋白药品仍占据主流,个别领域将有所突破

我们将生物制药企业主要分为两大类:“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”的企业和“将基因和分子生物学领域先进技术作为研究工具”的企业。前一类以Amgen为代表,后一类Genentech是典型。

(1)采用基因工程的加工技术来生产蛋白质

未来5-10年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流,这与世界生物制药领域的发展趋势吻合。这类药物的研发方向可以分为三大类:跟踪型研发、改进型研发、原创型研发。跟踪型研发可以是完全模仿或新适应症的筛选;改进型研发可以通过重组融合、重组改构、化学修饰等途径使现有产品在安全性(副作用更小)、有效性、长效性(半衰期延长,减小剂量和使用次数)等方面优于原有制品;原创型研发则是建立在新基因和新分子作用机制的基础之上。在研发品种选择上,“重磅炸弹”产品仍将是主要的研究起点,这并不完全归因于国内生物制药企业“一哄而上”,从世界范围来看,对现有“重磅炸弹”蛋白药品进行改造是一大发展趋势,比如Amgen的“五朵金花“之一Aranesp实际就是Epogen的长效品种。

另一个值得注意的方面是生产能力的提高。不仅在中国,世界范围内生物制药行业生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。生产能力不足导致生产成本提高,在一定程度上限制了产业化,换个角度说,在生产能力方面具有优势就是壁垒。

(2)将基因和分子生物学领域先进技术作为研究工具

这一类范围较宽,从产业化角度和国内现状考虑,主要指靶向性药物,包括治疗型单抗和治疗型疫苗领域。靶向性药物开发将是未来生物制药的主要发展方向之一。

国内单抗药物发展迅速,上市的单抗药物有11个,其中我国自行开发的有6个,处于临床研究阶段的有5个。武汉生物制品研究所研制的注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体是国内自行研制最早批准上市的抗体;北京百泰生物与古巴合作开发的I类癌症治疗新药“重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体”(商品名:泰欣生)是我国批准的第一个人源化单克隆抗体药物;第四军医大学、成都华神联合研制的美妥昔单抗注射液(商品名:利卡汀)是全球第一个用于治疗原发性肝癌的药物,也是我国第一个具有自主知识产权的抗体类药物。

国内在治疗型疫苗领域方面最值得期待的成就是治疗型乙肝疫苗,请投资者参阅我们的报告《揭开治疗型乙肝疫苗的面纱》。像当初的治疗型单抗一样,无论是国内还是国外,该领域的研发一直在争议中前行。不可否认,这类技术以其优异的治疗原理将成为未来生物技术的发展方向之一,这其中也许有波折,投资者亦要承担较大的风险。但回头看看生物制药行业短暂的发展历史,争议、波折、风险总是相生相伴,但是谁又能阻挡这个行业前进的步伐?唯有在大浪淘沙的行业前行过程中,仔细研究并分享行业/公司的成长。

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