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类固醇类药物

有一大类重要的天然化合物是由四环结构的甾族化合物衍生出来的。这类化合物名为类固醇,它们存在于一切动植物体内。动物体内含量最多的类固醇是胆固醇C27H46O。人体能合成胆固醇,也很容易通过肠壁吸收食物中的胆固醇。胆固醇和生成胆石有关,它还可使动脉硬化。 胆固醇的生化更迭和降解产生许多在人体生物化学中非常重要的类固醇。

可的松和促肾上腺皮质激素(ACTH)是在1949年医药工业所生产的一种治疗风湿病和风湿性关节炎的药物。梅奥医学研究所的EC肯德尔(Edward C.Kendall)首次从动物的肾上腺皮质中把可的松分离出来。有关皮质激素的主要研究工作是在30年代里,在瑞士的梅奥医学研究所和雷依兹斯丁实验室里进行的。也在研究所里工作的PS亨奇(Philip.S.Hench)在几个关节炎和风湿病例中证实了该药物的药效。制作1克可的松需要180, 000只绵羊肾上腺。这些可的松的化学成分马上被化验出来了,伍德沃德所领导的小组证实了该化合物的化学结构,并在1953年继续进行合成这种化合物的工作。由于它是一种甾族类的化合物,用于合成该化合物的原料容易得到,因此虽然其化学结构较复杂,但是进行工业合成生产还是可能的。

ACTH 这种从猪脑垂体中提取的物质被证实是一种多肽。美国氰氨公司、加里福尼亚大学和匹茨堡大学的各研究小组一直在积极地从事着它的化学结构的研究。1960年在七年研究之后,由K霍夫曼(Klaus Hofmann)领导的匹茨堡小组合成了一种具备 ACTH所具有的全部生物活性的多肽。

美籍华裔化学家李卓浩成功地确定了促肾上腺皮质激素(ACTH)的氨基酸数量(39个)和序列,ACTH刺激肾上腺因此控制像可的松这样的激素在体内的水平。他们发现主要的生物活性是由1-24的氨基酸所执行的;序列 25-33氨基酸似乎表明该激素的人类血统,因为该段氨基酸随人种不同而变异,该序列中的其余成员(2439)的功能还不清楚。

各药物实验室和大学所作的大量的研究使各种具有更高效的化合物设计工作稳步发展。特别是对甾族类化合物的研究对于改进可的松分子这方面起了不小的作用。氢化可的松是其中的一种,但它有许多不良副作用。其他有关化合物随着不饱和状态不断增加,和在某些位置上增添氟基,增添羟基或增添甲基,则药物的疗效更好。

固醇类:在生物界分布甚广,特点是在第3个碳原子上有一个β-羟基,在第17位上有一个侧链。有些固醇还有Δ5双键。动物胚胎组织和皮肤的固醇以及植物的固醇如

类固醇

豆甾醇在侧链上还有一个双键。在生物体内固醇以游离(非酯化形式)或以脂肪酸酯的形式存在。固醇为无色蜡状固体,溶于乙醚、氯仿、苯和热乙醇等有机溶剂,不溶于水,不能皂化(见表)。表中列出某些重要的固醇及其来源。①动物固醇:胆固醇,亦称胆甾醇。脊椎动物细胞的重要组分,在神经组织肾上腺中的含量最高(湿重百分数),心脏中含量最低,在肝、肾和皮肤中的含量也相当多。人体内胆石主要由胆固醇构成。正常人血浆内胆固醇含量为每百毫升150~250毫克,游离与酯化的比例约为1∶3。主要的酯化脂肪酸为亚油酸,其次为油酸,继之为饱和酸(主要是棕榈酸),还有花生四烯酸。人红细胞内胆固醇含量为每百毫升压积细胞约含 100毫克,几乎都是游离胆固醇;它与血浆游离胆固醇呈动态平衡。神经组织主要含游离胆固醇,不与机体其他胆固醇库交换。肾上腺和生殖腺则富含酯化形式的胆固醇。哺乳动物细胞(成熟的红细胞除外)都能合成胆固醇,但合成速率差别很大。肝和小肠是合成的主要场所。动物也能从食物中摄取胆固醇。其生理功能尚未完全了解。胆固醇是细胞膜和细胞器膜的一种组分,红细胞、肝细胞、髓鞘的质膜都含有相当量的胆固醇;它调节生物膜脂质的物理状态,保持膜的流动性。神经髓鞘含有大量胆固醇。它与髓鞘的形成,维持稳定性和功能都有一定关系。此外,胆固醇还是合成胆汁酸和类固醇激素的前体。7-脱氢胆固醇存在于动物皮下,在紫外光照射下能转化成为维生素D3。②植物甾醇:植物甾醇是植物细胞的重要组分,不能被动物体吸收利用。豆甾醇和谷甾醇都是豆甾烷的衍生物,比胆固醇多两个碳原子,在C-24上有一个乙基。③酵母甾醇:麦角甾醇是酵母菌、麦角菌的主要固醇组分。含28个碳原子的类固醇化合物。经紫外光照射转化成为维生素D2。维生素 D在动物体的钙和磷的体内平衡中起关键作用。

胆汁酸和胆汁醇:是哺乳动物和其他脊椎动物体内胆固醇的降解产物。较高等的脊椎动物(哺乳类、鸟类、蛇)胆汁内都含C24胆汁酸,与牛磺酸或甘氨酸形成结合物胆汁盐。低等原始脊椎动物的胆汁内含C27胆汁酸和/或C26或C27胆汁醇,有些与硫酸形成酯,也有些与牛磺酸形成结合胆汁盐。哈斯尔伍德从生物进化角度提出动物的进化与胆汁醇和胆汁酸的分子演化趋势有一定的联系。分子演化进程如下:C27(和C26)醇(硫酸酯)─→C27 酸(和牛磺酸结合的化合物)─→C24 酸(和牛磺酸结合的化合物)─→C24 酸(和甘氨酸结合的化合物)胆汁盐的生理功能是分泌到肠内促进脂质的乳化与吸收。某些肝脏疾病和阻塞性黄疸导致胆汁分泌减少影响脂质的消化吸收。

类固醇激素:昆虫和甲壳动物的蜕皮激素是胆甾烷的衍生物,结构特点是C-7~C-8间双键,C-6酮基,2β,3β,14α羟基和侧链上C-22和C-25羟基。昆虫的前胸腺和甲壳动物的丫器官分泌蜕皮激素,为蜕皮和生长调控所必需的激素。植物也有强效的蜕皮激素类似物,具有麦角甾烷和豆甾烷侧链结构。

强心苷类:许多种属的植物含有强心烷交酯的衍生物,也属于类固醇化合物,通常以糖苷形式存在于自然界。药用的强心苷有毛地黄毒素、芰黄素和地高辛;其作用是加强心肌收缩力,使心率减慢,用于控制心力衰竭。

蟾蜍毒:是蟾蜍皮腺分泌的防御性毒素,具有和毛地黄毒素相似的作用。蟾蜍毒素是蟾蜍烷交酯的衍生物,通常以酯的形式存在。

皂角苷配基:存在于植物内,是螺甾烷的衍生物,通过3β-羟基与糖结合成糖苷即皂角苷。因可形成肥皂样溶液并具表面活性得名。薯蓣属植物内的地奥素结构已搞清,许多皂角苷配基的结构也有报道。地奥素配基和龙舌兰皂苷配基常用作加工制造类固醇激素的原料。

性激素在结构上和胆固醇及可的松有关。女性激素(孕甾酮)和男性激素(睾丸甾酮)仅有不大的差别。

其他女性激素有雌二醇和雌酮,它们又叫雌激素。雌激素和前面讨论的其他类固醇的区别在于它们都有一个芳香族A环。

皮质类固醇类药物是一类激素如强的松,地塞米松等. 因皮质激素具有明显的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用,故广泛地应用于与免疫有关的疾病的治疗中,并可产生戏剧般的效果。但又因其显而易见的副作用,尤其在剂量过大、治疗时间过长的情况下可出现不良反应。

类固醇

合成代谢类固醇类似于合成雄性性激素。它们是一类在结构及活性上与人体雄性激素睾酮相似的化学合成衍生物。合成代谢的作用可以提高骨骼肌的增长,而雄性性激素的作用可以使男性性特征更加明显。所有的合成雄性激素类固醇都有与睾酮相似的化学结构。这类药物除具有增加肌肉块头和力量,并在主动或被动减体重时保持肌肉体积的作用外,还具有雄激素的作用。此外,还可加快训练后的恢复,有助于增加训练强度和时间。但是,如果不同时进行系统的力量训练,服用这类药物就没有增长肌肉的作用。合成代谢类固醇在1930年首先用于治疗性腺机能减退(睾丸内不能产生足够的睾丸激素来满足生长和性功能的需要)。之后,它主要是用来治疗青春期晚到,阳痿等。在30年代,科学家们在对动物实现中发现合成代谢类固醇有利于骨骼肌的生长,之后健美运动员和举重运动员开始服用,最后发展到很多体育项目都开始服用合成代谢类固醇。现今,类固醇在体育项目中被广泛采用,这就严重影响到体育比赛的结果和公正性。在美国已有100多种合成代谢类固醇被研制出来,其中绝大部分类固醇是非法的,有的是走私到美国,有的是一些药厂或秘密实验室开发生产的。

比较常见的口服类类固醇

Anadrol康复龙-Oxymetholone羟甲烯龙制剂

Oxandrin 奥沙得林-Oxandrolone 氧雄龙制剂

Dianabol 大力补-Methandrostenolone 美雄酮制剂

Winstrol康力龙-Stanozolol 司坦醇制剂

有比较常见的注射类类固醇

Deca-durabolin 代卡-多乐宝灵-Nandrolone decanoate葵酸诺龙制剂

Durabolin 多瑞宝林-Nandrolone phenpropionate 苯丙酸诺龙制剂

Depo-testosterone 能普-得特龙-Testosterone cypionate环戊丙酸睾酮制剂

(1)并发或加重感染:因激素抑制机体防御反应,加之基础病等因素的影响,造成机体对多种病原体的抵抗能力下降。很易造成各种感染,患者感冒,肺部感染的现象会明显增多。

(2)中枢神经并发症:激动、失眠、抑郁、依赖性等。

(3)内分泌及代谢系统:向心性肥胖、糖尿病、性欲减退,月经失调及多毛等。

(4)消化系统:轻者腹胀、腹痛、泛酸,重者发生溃疡、出血和穿孔。

(5)心血管系统:心悸、高血压、动脉硬化等。

(6)运动系统:骨质疏松、骨无菌性坏死和肌病等。

(7)皮肤表现:面部红斑、紫纹、薄而易脆的皮肤等。

(8)对下丘脑垂体肾上腺皮质系统的抑制作用:抑制儿童生长发育,负氮平衡,钙、钾负平衡。

(9)其他:诱发白内障、青光眼、伤口愈合不良等。

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